Orientación hacia la biosíntesis de purinas de novo para el tratamiento de la tuberculosis

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Descubrimiento de drogas
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La tuberculosis (TB) es una de las principales causas infecciosas de muerte en todo el mundo.
• Los tratamientos existentes se enfrentan a desafíos por las cepas resistentes a los medicamentos.
• Se necesitan con urgencia nuevos objetivos terapéuticos para el control de la tuberculosis.

Objetivo del estudio:

• Descubrir y caracterizar un nuevo inhibidor de moléculas pequeñas dirigido a la vía de la biosíntesis de purina de novo en Mycobacterium.
• Evaluar la eficacia y especificidad del compuesto de plomo, JNJ-6640, contra la tuberculosis.
• Explorar el potencial de dirigir la biosíntesis de purinas de novo como una nueva estrategia para el tratamiento de la tuberculosis.

Principales métodos:

• Identificación y caracterización de un inhibidor de moléculas pequeñas dirigido a PurF, la enzima inicial en la biosíntesis de purina de novo de las micobacterias.
• Ensayos in vitro para determinar la actividad bactericida y la especificidad contra el PurF micobacteriano.
• Microscopia de una sola célula para observar los efectos posteriores en los procesos bacterianos como la replicación del ADN.
• Medición de las concentraciones de nucleobases en el tejido pulmonar humano y del ratón.
• Estudios de eficacia in vivo con una formulación inyectable de acción prolongada.

Principales resultados:

• El compuesto de plomo, JNJ-6640, demostró actividad bactericida nanomolar in vitro.
• JNJ-6640 mostró una alta selectividad para el PurF micobacteriano, confirmada por métodos genéticos y bioquímicos.
• Los niveles fisiológicamente relevantes de nucleobases en el tejido pulmonar fueron insuficientes para superar la inhibición de PurF.
• Los estudios de prueba de concepto confirmaron la eficacia in vivo de JNJ-6640 a través de una formulación inyectable de acción prolongada.
• JNJ-6640 demostró un impacto posterior en la replicación del ADN.

Conclusiones:

• JNJ-6640 es un prometedor inhibidor de primera clase dirigido al PurF micobacteriano.
• Dirigirse a la biosíntesis de purina de novo es una estrategia viable y novedosa para desarrollar nuevos medicamentos contra la tuberculosis.
• JNJ-6640 tiene potencial para mejorar los regímenes de tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos.