Modulación alostérica y señalización sesgada en el receptor de ácidos grasos libres 2

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Farmacología
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• El receptor de ácidos grasos libres 2 (FFA2) es un receptor acoplado a proteínas G (GPCR) crucial para detectar ácidos grasos de cadena corta derivados de la microbiota intestinal.
• El FFA2 representa un objetivo terapéutico significativo para los trastornos inmunometabolicos debido a su papel en la regulación metabólica.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural de la activación de FFA2 por los moduladores alostéricos positivos (PAM).
• Comprender los mecanismos de activación no canónicos de los GPCR de clase A.
• Determinar los determinantes moleculares del sesgo del subtipo de proteína G (Gi frente a Gq).

Principales métodos:

• Microscopía electrónica criogénica (cryo-EM) para determinar las estructuras de alta resolución del FFA2.
• Simulaciones de dinámica molecular para investigar la dinámica de los receptores.
• Mutagénesis dirigida al sitio para validar los mecanismos funcionales.

Principales resultados:

• Se han reportado estructuras cryo-EM de FFA2 en complejo con proteínas G y tres clases distintas de PAM.
• Se identificaron dos vías de activación no canónicas que implican la interrupción del microinterruptor E/DRY y la estabilización del bucle intracelular 2.
• Reveló un tercer mecanismo inducido por PAM que promueve la separación de las hélices transmembrana 6 y 7.
• Elucidó la base estructural para el sesgo de señalización Gi/Gq mediado por la estabilización diferencial de las conformaciones del bucle intracelular 2.

Conclusiones:

• El estudio revela nuevos mecanismos de activación no canónicos para FFA2, un GPCR clave en la salud metabólica.
• Estos hallazgos proporcionan un marco estructural para el diseño de moduladores FFA2 específicos.
• Los conocimientos obtenidos tienen amplias implicaciones para el descubrimiento de fármacos GPCR más allá de FFA2.