Mecanismo de la neurotoxicidad inducida por la citarabina

Área de la Ciencia:

• La epigenética
• La neurociencia
• Reparación del ADN

Sus antecedentes:

• Las neuronas posmitóticas poseen altos niveles de citosina metilada y 5-hidroximetilcitosina.
• La importancia funcional de estas modificaciones epigenéticas del ADN sigue siendo en gran medida desconocida.

Objetivo del estudio:

• Investigar la relevancia funcional de las modificaciones epigenéticas del ADN en las neuronas.
• Para aclarar el mecanismo detrás de la neurotoxicidad de los análogos de citidina.

Principales métodos:

• Se han investigado rupturas de doble cadena de ADN inducidas por la citarabina durante la desmetilación mediada por TET.
• Se analizó el papel de la reparación por escisión de la base dependiente de TDG y de la ligasa IV del ADN en el daño inducido por la citarabina.
• Neurotoxicidad examinada in vivo en las células de Purkinje y Golgi.
• Se evaluó el daño al ADN causado por la gemcitabina y su reparación por la ligasa III del ADN.

Principales resultados:

• La citarabina induce rupturas de doble hebra de ADN en las neuronas al interrumpir la reparación por escisión de la base dependiente de TDG durante la desmetilación mediada por TET.
• Estas rupturas se convierten en deleciones y translocaciones por la ligasa IV del ADN.
• Las células de Purkinje y Golgi son particularmente susceptibles al daño del ADN inducido por la citarabina, afectando a los genes cruciales para la coordinación del movimiento.
• La gemcitabina provoca rupturas de un solo hilo reparadas por la ligasa III del ADN, lo que resulta en una menor toxicidad.

Conclusiones:

• Se estableció un vínculo mecanicista entre la desmetilación del ADN mediada por TET, la reparación por escisión de bases y la expresión génica en las neuronas.
• Proporcionó una justificación científica para los diferentes perfiles de neurotoxicidad de los agentes antineoplásicos análogos a la citidina.