Regulación de la separación de la fase Tau, la fibrilación y la toxicidad mediada por chaperonas

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La bioquímica
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los condensados biológicos son cruciales para las funciones celulares, pero están implicados en enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas como el Alzheimer y las tauopatías.
• La proteína Tau, esencial para la estabilidad de los microtúbulos, forma agregados fibrilares tóxicos y condensados de separación de fase líquido-líquido (LLPS) en estos trastornos.
• Los mecanismos que vinculan la transición funcional a patológica de Tau, potencialmente a través de LLPS, y los tratamientos efectivos siguen siendo elusivos.

Objetivo del estudio:

• Investigar los efectos inhibidores del dominio Bri2 BRICHOS sobre la formación de las fibrillas Tau y la neurotoxicidad.
• Elucidar los mecanismos moleculares por los cuales Bri2 BRICHOS interfiere con la agregación Tau y la dinámica del condensado.
• Evaluar el potencial terapéutico de Bri2 BRICHOS contra la neurotoxicidad relacionada con Tau.

Principales métodos:

• Ensayos de inhibición para la formación de fibrillas Tau de longitud completa.
• Análisis de la formación y dinámica de las gotas de separación de fase líquido-líquido Tau (LLPS).
• Registros electrofisiológicos en preparaciones de corte hipocampo para medir la neurotoxicidad.

Principales resultados:

• Bri2 BRICHOS suprime eficazmente la formación de las fibrillas Tau inhibiendo la nucleación secundaria.
• En concentraciones subtoiquiométricas, Bri2 BRICHOS modula la formación de gotas de Tau, se incorpora a los condensados y altera su dinámica.
• En concentraciones superstiquiométricas, Bri2 BRICHOS elimina por completo la formación de gotas de Tau.
• Bri2 BRICHOS reduce significativamente la neurotoxicidad inducida por las fibrillas Tau en las rebanadas del hipocampo.

Conclusiones:

• Bri2 BRICHOS se dirige eficazmente a los procesos moleculares clave en el mal plegamiento y la agregación de la proteína Tau.
• La inhibición de la nucleación secundaria y la modulación de la formación de condensado Tau por Bri2 BRICHOS están relacionadas con la reducción de la neurotoxicidad.
• Bri2 BRICHOS presenta un candidato terapéutico prometedor para las enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la patología Tau.