El extensor de alcance media la actividad del potenciador de larga distancia

Área de la Ciencia:

• Biología del desarrollo
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los potenciadores transcripcionales de mamíferos suelen regular los promotores de genes en decenas de kilobases.
• Algunos potenciadores, sin embargo, funcionan a distancias de megabases, pero las características de la secuencia subyacente son desconocidas.

Objetivo del estudio:

• Identificar las características de la secuencia que permiten las interacciones potenciador-promotor a larga distancia.
• Investigar el mecanismo de la regulación génica de largo alcance en el desarrollo de los mamíferos.

Principales métodos:

• Experimentos de reemplazo del potenciador in vivo en el locus Shh del ratón.
• Identificación y caracterización del elemento extensor de rango (REX).
• Análisis de mutación de los motivos conservados dentro del elemento REX y el potenciador ZRS.
• Generación de ratones simulados para evaluar el desarrollo de las extremidades.

Principales resultados:

• Los potenciadores de extremidades de corto y mediano alcance no pueden activar la expresión génica a largas distancias.
• Un nuevo elemento de acción cis, REX, confiere actividad reguladora a larga distancia.
• La adición de REX a otros potenciadores aumentó su rango de interacción hasta en un orden de magnitud.
• Los motivos de homeodomain [C/T]AATTA conservados dentro de REX son críticos para su actividad y están enriquecidos con potenciadores de extremidades de largo alcance.
• La mutación de estos motivos en el potenciador ZRS abolió la actividad de largo alcance, causando una reducción severa de las extremidades.

Conclusiones:

• El elemento REX es necesario y suficiente para conferir activación a larga distancia mediante potenciadores remotos.
• Una firma de secuencia específica, incluidos los motivos [C/T]AATTA, se asocia con las interacciones potenciador-promotor de largo alcance.
• Este descubrimiento proporciona información crítica sobre los mecanismos de regulación génica de largo alcance durante el desarrollo de los mamíferos.