Recableado de genes endógenos en células CAR T para la entrega de carga útil restringida por el tumor

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología del cáncer
• Terapia génica

Sus antecedentes:

• La terapia con células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR) es prometedora para los tumores sólidos, pero enfrenta desafíos como la inmunosupresión y la heterogeneidad de antígenos.
• Las células T CAR "blindadas" existentes secretan citocinas, pero pueden causar toxicidad debido a la expresión transgénica periférica.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una terapia de células T CAR más segura y eficaz para los tumores sólidos mediante la obtención de la expresión transgénica localizada en el tumor.
• Identificar los promotores de genes endógenos que permiten el suministro restringido de citoquinas al microambiente tumoral.

Principales métodos:

• Utilizó una estrategia de knock-in CRISPR para vincular la expresión transgénica de citoquinas con los mecanismos reguladores de genes endógenos.
• Se examina en busca de genes endógenos con patrones de expresión restringidos por el tumor para identificar promotores adecuados (NR4A2 y RGS16).
• Se evaluó la eficacia y la seguridad de las células T CAR modificadas que secretan IL-12 e IL-2 en modelos de ratón singénico y xenogénico.

Principales resultados:

• Los promotores de NR4A2 y RGS16 dirigieron con éxito la expresión de citoquinas (IL-12, IL-2) al sitio del tumor.
• Las células CAR T modificadas demostraron una mayor eficacia antitumoral y supervivencia a largo plazo en modelos preclínicos.
• Se observó una mejora en la polifuncionalidad de las células CAR T, la activación de la inmunidad endógena y un perfil de seguridad favorable.

Conclusiones:

• El knock-in mediado por CRISPR que utiliza promotores restringidos al tumor ofrece una estrategia para mejorar la terapia con células CAR T para tumores sólidos.
• La administración dirigida de citoquinas a través de células T CAR modificadas mejora la actividad antitumoral y reduce la toxicidad sistémica.
• Este enfoque es aplicable a las células T CAR derivadas de pacientes, lo que sugiere un potencial clínico.