Prodrugas orgánicas de monóxido de carbono activadas por especies reactivas endógenas de oxígeno para su...

Área de la Ciencia:

• Bioconjugación Química
• Química medicinal
• Sistemas de administración de fármacos

Sus antecedentes:

• El monóxido de carbono (CO) exhibe potencial terapéutico en condiciones caracterizadas por altos niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS), como la inflamación y el cáncer.
• Las limitaciones actuales en la administración dirigida de CO dificultan su aplicación clínica, lo que requiere el desarrollo de productos farmacéuticos avanzados de CO.
• Las toxicidades asociadas a los metales son una preocupación con las estrategias terapéuticas basadas en metales existentes.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un nuevo prodrogo de monóxido de carbono (CO) activado por radicales libres de metales.
• Superar los desafíos asociados con la entrega específica de CO y mitigar la toxicidad relacionada con los metales.
• Para permitir la conjugación específica del sitio de CO-prodrugs a las biomoléculas como anticuerpos para una mayor eficacia terapéutica.

Principales métodos:

• Diseño y síntesis de un prólogo de CO basado en aldehídos terciarios.
• Evaluación de la estabilidad del prodrogo en condiciones fisiológicas.
• Mecanismo de activación activado por radicales para la liberación de CO.
• Incorporación del bloque de construcción CO-prodrug en péptidos sintéticos a través de la síntesis de péptidos en fase sólida.
• La bioconjugación específica del prodrogo con los anticuerpos terapéuticos (trastuzumab).

Principales resultados:

• El CO-prodrug desarrollado es estable bajo condiciones fisiológicas y libera CO, 2-etil-1-buteno y un portador de tiol tras la activación radical.
• El fármaco precursor se conjugó con éxito con trastuzumab, logrando una relación entre el fármaco precursor y el anticuerpo de 23.
• Se demostró una liberación de CO eficiente y específica del tumor en las células de alta expresión de HER2.
• El enfoque sin metales evita la toxicidad asociada a los metales.

Conclusiones:

• Se ha desarrollado con éxito una estrategia novedosa de predrogas de CO activadas por radicales libres de metales.
• Este prodrogo se puede incorporar efectivamente en terapias de péptidos y anticuerpos para la administración dirigida.
• Los hallazgos abren nuevas vías para explorar las aplicaciones terapéuticas del CO en ambientes ricos en ROS.
• Este enfoque tiene una amplia aplicabilidad para varias terapias basadas en péptidos y proteínas.