PIEZO1 Expresión excesiva en las malformaciones arteriovenosas de la telangiectasia hemorrágica hereditaria

Área de la Ciencia:

• Biología vascular
• La genética
• Señales moleculares

Sus antecedentes:

• La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) es un trastorno vascular heredado caracterizado por malformaciones arteriovenosas (AVM).
• Las variaciones en la pérdida de función de la quinasa similar al receptor de activina 1 (ALK1) causan HHT tipo 2, lo que lleva a MAV y a la sobreactivación de la señalización VEGFR2/ PI3K/ AKT.
• El espectro completo de alteraciones de la señalización asociadas con ALK1 y los objetivos terapéuticos siguen siendo incompletos.

Objetivo del estudio:

• Investigar todo el espectro de alteraciones de la señalización en las células endoteliales deficientes en ALK1.
• Para explorar el papel del canal iónico mecanicamente sensible PIEZO1 en la formación de AVM en HHT tipo 2.
• Evaluar PIEZO1 como un objetivo terapéutico potencial para las enfermedades vasculares relacionadas con ALK1.

Principales métodos:

• Secuenciación de ARN unicelular de las retinas knockout de ratón Alk1 específicas para el endotelio.
• Análisis de las vías de señalización del estrés por cizallamiento de fluidos, incluido PIEZO1, en lesiones de HHT en ratones y humanos.
• Inhibición genética y farmacológica de PIEZO1 en ratones knockout Alk1.

Principales resultados:

• Las células endoteliales mutantes de Alk1 mostraron una identidad arteriovenosa alterada con sobreexpresión del estrés por cizallamiento de fluidos, hipoxia, inflamación y vías de señalización VEGFR2/ PI3K/ AKT.
• La deleción e inhibición de PIEZO1 en ratones con deficiencia de Alk1 redujo la formación de MAV.
• La inhibición de PIEZO1 normalizó VEGFR2/AKT, ERK5-p62-KLF4, eNOS, hipoxia, proliferación y inflamación en el endotelio con deficiencia de ALK1.

Conclusiones:

• La expresión y señalización de PIEZO1 están elevadas en HHT tipo 2.
• El bloqueo de PIEZO1 reduce efectivamente la formación de MAV y las marcas celulares/moleculares asociadas en modelos con deficiencia de ALK1.
• Dirigirse a PIEZO1 ofrece una estrategia terapéutica prometedora para las enfermedades vasculares relacionadas con ALK1 como HHT.