Domando el tautomerismo en la predicción de la estructura cristalina orgánica

Área de la Ciencia:

• Química computacional
• Química del estado sólido
• Ciencias farmacéuticas

Sus antecedentes:

• El tautomerismo afecta significativamente las propiedades del fármaco como la solubilidad, la estabilidad, la eficacia y la toxicidad.
• El cribado computacional de la forma sólida ayuda a identificar las formulaciones de fármacos óptimas y a mitigar los riesgos de las formas cristalinas indeseables.
• La predicción precisa de la energía polimórfica del cristal tautomérico es crucial para el desarrollo de fármacos confiables.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la precisión de los funcionales de densidad ampliamente utilizados en la predicción de la energética polimórfica de cristales tautoméricos.
• Investigar el impacto del error de deslocalización impulsado por la densidad en las predicciones de DFT.
• Desarrollar un método computacional mejorado para la predicción precisa de polimorfos tautoméricos.

Principales métodos:

• Aplicación de varios funcionales de densidad (DFT) para modelar polimorfos cristalinos tautoméricos.
• Análisis del error de deslocalización impulsado por la densidad en los cálculos de DFT.
• Desarrollo y aplicación de un enfoque híbrido de DFT combinado con correcciones de la teoría del clúster acoplado intramolecular (CC).
• Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) de estado sólido para la validación experimental.

Principales resultados:

• Los modelos DFT estándar exhiben errores significativos en la predicción de las energéticas polimórficas tautoméricas, subestimando las barreras de tautomerización en estado sólido.
• Las diferencias de energía polimórfica tautomérica pueden exceder los 10 kJ/mol en ~40% de los casos, con errores DFT que alcanzan decenas de kJ/mol.
• El método híbrido DFT-CC refinado muestra un acuerdo sustancialmente mejorado con los datos experimentales.
• El estudio identificó un tautómero incorrecto en la estructura cristalina experimentalmente reportada de la forma B de mebendazol, confirmado por RMN en estado sólido.

Conclusiones:

• Los funcionales DFT ampliamente utilizados no son confiables para predecir las energéticas polimórficas de cristales tautoméricos debido a errores de deslocalización.
• La predicción precisa de los polimorfos tautoméricos requiere métodos computacionales avanzados, como el DFT híbrido con correcciones CC.
• Los hallazgos requieren una reevaluación de las predicciones computacionales para las formulaciones de fármacos que implican tautomerismo y resaltan los errores potenciales en las asignaciones de estructura cristalina existentes.