La genómica funcional del hígado identifica las hepatokinas que promueven el desgaste en la caquexia del cáncer

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Investigación sobre el cáncer
• Enfermedad metabólica

Sus antecedentes:

• La caquexia por cáncer es un síndrome complejo caracterizado por una alteración metabólica sistémica, que conduce a una pérdida de peso involuntaria y un aumento de la mortalidad.
• El hígado juega un papel crucial en el metabolismo sistémico, pero su contribución específica a la caquexia del cáncer sigue siendo incompleta.

Objetivo del estudio:

• Investigar los cambios epigenómicos y de transcripción hepática asociados con la caquexia del cáncer.
• Identificar los reguladores moleculares clave y los efectores posteriores implicados en la disfunción hepática durante la caquexia del cáncer.
• Explorar el potencial terapéutico de dirigirse a las vías hepáticas para mejorar la caquexia del cáncer.

Principales métodos:

• Perfiles transcriptómicos y epigenómicos del tejido hepático de varios modelos de cáncer y caquexia por cáncer.
• Análisis integrador de varios niveles para identificar firmas de expresión génica y redes reguladoras.
• Manipulación genética (reconstitución específica para el hepatocito de REV-ERBα) en modelos preclínicos.
• Medición de los factores secretados por los hepatocitos y sus efectos catabólicos en los tejidos periféricos.

Principales resultados:

• Se identificó una firma de expresión génica distinta en el hígado, implicando factores secretados por los hepatocitos y el componente del reloj circadiano REV-ERBα.
• REV-ERBα fue identificado como un modulador clave de la reprogramación transcripcional hepática en la caquexia del cáncer.
• La restauración genética específica de los hepatocitos de REV-ERBα mejoró significativamente la pérdida de tejido periférico en modelos caquéticos.
• Esta mejora se correlacionó con niveles reducidos de hepatokinas específicas que promueven el catabolismo y fueron elevados en pacientes caquéticos.

Conclusiones:

• El hígado contribuye activamente al desperdicio de tejido periférico en la caquexia del cáncer a través de la expresión alterada de factores secretados.
• REV-ERBα es un regulador crítico de la adaptación hepática a la caquexia del cáncer, y su restauración puede mitigar la progresión de la enfermedad.
• Dirigirse a vías específicas del hígado, particularmente aquellas que involucran a REV-ERBα y las hepatokinas asociadas a la caquexia, presenta una estrategia terapéutica prometedora para la caquexia del cáncer.