Cristalizando lo no cristalizable: conocimientos obtenidos a partir de un análisis exhaustivo de los PROTAC

Área de la Ciencia:

• Ciencias Farmacéuticas
• Química del estado sólido
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Las quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC) son nuevas terapias más allá de la Regla de los Cinco con poca solubilidad y cristalizabilidad.
• Comprender las propiedades de estado sólido de PROTAC es crucial para la preformulación, pero es un desafío debido a su estructura compleja.
• No existen estructuras publicadas de PROTAC de un solo componente para dilucidar las interacciones intermoleculares.

Objetivo del estudio:

• Para determinar las estructuras de estado sólido de un PROTAC de reclutamiento de cerebros (AZ1).
• Investigar las interacciones intermoleculares que rigen el empaque y las propiedades físicas de PROTAC.
• Explorar las posibles formas sólidas y el polimorfismo en los PROTAC.

Principales métodos:

• Se empleó un extenso cribado de cristalización para obtener cristales individuales.
• La difracción de electrones 3D y la cristalografía de rayos X de sincrotrón se utilizaron para la determinación de la estructura.
• La caracterización térmica y espectral identificó diferentes formas de solvantes.

Principales resultados:

• Los cristales simples de AZ1 dieron una forma anhidra y un solfato de p-xileno.
• Las energías de la red estaban dominadas por interacciones dispersivas, no por enlaces de hidrógeno.
• AZ1 demostró pseudo-polimorfismo con distintas características de disolución de sólidos amorfos.

Conclusiones:

• Este trabajo proporciona la primera visión de las interacciones intermoleculares de PROTAC en estado sólido.
• Las fuerzas dispersivas juegan un papel importante en el empaque más allá de las moléculas de la Regla de los Cinco.
• Los hallazgos facilitan el cribado de formas sólidas para los candidatos a fármacos bRo5.