La inhibición de la NNMT en los fibroblastos asociados al cáncer restaura la inmunidad antitumoral

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) juegan un papel crítico en la progresión del tumor.
• Dirigirse a los CAF sigue siendo un desafío en la terapia del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT) en el cáncer de ovario seroso de alto grado.
• Identificar la NNMT como un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento del cáncer.

Principales métodos:

• Se empleó transcriptómica espacial y secuenciación de ARN de una sola célula.
• El papel de NNMT se evaluó en modelos de ratón singénico de cáncer de ovario, mama y colon.
• Se utilizó un cribado de alto rendimiento para identificar los inhibidores de NNMT.

Principales resultados:

• NNMT promueve el crecimiento tumoral al inducir la hipometilación de H3K27me3 en los CAF, lo que lleva a la secreción de factores inmunosupresores y al reclutamiento de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC).
• El knockout NNMT deterioró el crecimiento tumoral y aumentó la activación de las células T CD8+ en múltiples modelos de cáncer.
• Un nuevo inhibidor de NNMT redujo la carga tumoral, la metástasis y restauró la inmunidad antitumoral.

Conclusiones:

• NNMT es un regulador clave de las CAF y la inmunosupresión dentro del microambiente tumoral.
• La orientación de NNMT representa una estrategia terapéutica prometedora para mejorar la inmunidad antitumoral y superar la resistencia al tratamiento.