Cribado celular directo de la arilación mediada por Pd de los enlaces de péptidos cíclicos dirigidos a las cadenas de...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Biología Química

Sus antecedentes:

• La ubiquitinación es una modificación post-traduccional clave que regula los procesos celulares.
• Dirigirse a cadenas específicas de ubiquitina con péptidos cíclicos ofrece un potencial terapéutico, pero se enfrenta a desafíos en la permeabilidad celular y la bioactividad.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una plataforma generalizable para optimizar los péptidos cíclicos dirigidos a las interacciones proteína-proteína.
• Para crear moduladores cíclicos mejorados de las cadenas de ubiquitina ligadas a Lys63.

Principales métodos:

• Cysarilación integrada mediada por el paladio con cribado celular directo.
• Se generó y se seleccionó una biblioteca enfocada de análogos arilados del péptido cíclico CP4.
• Se evaluó la afinidad de unión, la bioactividad y los efectos en los procesos celulares como la reparación del daño del ADN y la apoptosis.

Principales resultados:

• Se descubrió un nuevo análogo, CP-P12-ArH, con mayor afinidad de unión y bioactividad.
• CP-P12-ArH aumentó la fosforilación de γ-H2AX y indujo la apoptosis en las células cancerosas.
• CP-P12-ArH inhibió la formación de condensado biomolecular del modulador esencial de NF-κB (NEMO) al interrumpir el alargamiento de la cadena de ubiquitina ligada a Lys63.

Conclusiones:

• Estableció una plataforma para la optimización rápida de las terapias con péptidos cíclicos.
• CP-P12-ArH demuestra un potencial significativo para modular la señalización de NF-κB y el tratamiento de enfermedades.
• El método desarrollado aborda los desafíos de permeabilidad celular y bioactividad en el desarrollo de fármacos de péptidos cíclicos.