Plataforma sintética modular para la elaboración de fragmentos en tres dimensiones para el descubrimiento de...

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Síntesis orgánica
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• El descubrimiento de fármacos basado en fragmentos (FBDD) es crucial para la optimización del hit-to-lead.
• La elaboración de fragmentos 2D en estructuras 3D es un cuello de botella sintético.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una plataforma modular para la elaboración sistemática en 3D de fragmentos en 2D.
• Para crear nuevos bloques de construcción bifuncionales para la exploración vectorial tridimensional programable.

Principales métodos:

• Síntesis de nueve bloques de construcción rígidos, ricos en sp3, basados en ciclopropano bicíclico.
• Utilizando aminas cíclicas protegidas y boronatos de ciclopropilo MIDA para manijas sintéticas.
• Empleando el acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura y la funcionalización N para la síntesis de compuestos tridimensionales.

Principales resultados:

• Síntesis a escala multigramática de todos los bloques de construcción lograda.
• El exitoso acoplamiento Suzuki-Miyaura y la N-funcionalización proporcionaron diversos compuestos tridimensionales similares al plomo.
• Se demostraron vectores de salida tridimensionales distintos para cada bloque de construcción a través del análisis computacional y la cristalografía de rayos X.

Conclusiones:

• La plataforma permite la elaboración rápida y programable en 3D de fragmentos para el cribado bioquímico.
• Prueba de concepto demostrada por el descubrimiento de un nuevo inhibidor selectivo de JAK3 (IC50 = 69 nM).
• Este enfoque agiliza la optimización del hit-to-lead en el desarrollo farmacéutico.