La inhibición de ACLY promueve la inmunidad tumoral y suprime el cáncer de hígado

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Enfermedad metabólica
• Inmunología

Sus antecedentes:

• El carcinoma hepatocelular (HCC) impulsado por la steatohepatitis asociada a la disfunción metabólica (MASH) a menudo presenta microambientes tumorales inmunosupresores.
• El impacto del metabolismo tumoral en la inmunogenicidad del cáncer no se comprende completamente, a pesar del papel conocido del metabolismo de las células inmunes en la función efector.
• La ATP citrato liasa (ACLY) es una enzima clave que vincula el metabolismo celular a la biosíntesis de lípidos y la regulación génica, con su inhibición que muestra potencial anticancerígeno pero enfrenta desafíos de traducción clínica.

Objetivo del estudio:

• Investigar el potencial terapéutico de dirigirse a la citrato liasa de ATP (ACLY) en el CCH impulsado por MASH.
• Identificar y caracterizar un nuevo inhibidor de moléculas pequeñas de ACLY para el tratamiento de MASH-HCC.
• Aclarar los mecanismos por los que la inhibición de ACLY afecta el microambiente inmune del tumor y las respuestas antitumorales.

Principales métodos:

• Utilizó un modelo de ratón de MASH-HCC que recapitula la enfermedad humana.
• ACLY genéticamente inhibido en hepatocitos y tumores.
• Identificó y caracterizó el nuevo inhibidor de ACLY de molécula pequeña EVT0185 a través de la detección fenotípica y aclaró su mecanismo de acción a través de la microscopía criolectrónica.
• Se administró EVT0185 por vía oral en tres modelos de ratón MASH-HCC, tanto en monoterapia como en combinación con tratamientos estándar.
• Ha realizado perfiles transcriptómicos y espaciales en muestras de ratones y humanos.
• Investigó el papel de las células B en la mediación de los efectos antitumorales de la inhibición de ACLY a través de estudios de agotamiento de las células B.

Principales resultados:

• La inhibición genética de ACLY en un modelo de ratón MASH-HCC redujo las lesiones neoplásicas en más del 70%.
• La administración oral de EVT0185 redujo significativamente la carga tumoral en tres modelos de ratón MASH-HCC como monoterapia y mejoró la eficacia de los inhibidores de la tirosina quinasa y las inmunoterapias.
• Los niveles reducidos de ACLY tumoral se asociaron con un aumento de la quimioquina CXCL13, las células B que se infiltran en el tumor y las estructuras linfoides terciarias.
• El agotamiento de las células B anuló los efectos antitumorales de la inhibición de ACLY, destacando su papel crítico.

Conclusiones:

• Dirigirse al metabolismo tumoral a través de la inhibición de ACLY puede suprimir efectivamente la progresión del cáncer en el MASH-HCC.
• La inhibición de ACLY recablea el microambiente inmune del tumor, promoviendo una respuesta inmune antitumoral caracterizada por una mayor infiltración de células B y la formación de estructuras linfoides.
• El nuevo inhibidor de ACLY EVT0185 demuestra un potencial terapéutico significativo en MASH-HCC, tanto solo como en combinación con las terapias existentes, al modular la inmunidad tumoral.