La estructura de las fibrillas de la IAPP humana refleja las condiciones de membrana y pH

Área de la Ciencia:

• La biofísica
• Biología estructural
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La agregación amiloide del polipéptido amiloide de los islotes humanos (hIAPP) está relacionada con la diabetes tipo 2 y la disfunción de las células β.
• Los modelos in vitro existentes a menudo carecen de relevancia fisiológica, al no tener en cuenta las interacciones de la membrana y el pH nativo.
• Los datos estructurales sobre las fibrillas ex vivo de la hIAPP son escasos, lo que dificulta una comprensión completa de los mecanismos de la enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Determinar la estructura de alta resolución de las fibrillas de hIAPP formadas en condiciones fisiológicamente relevantes, específicamente involucrando membranas fosfolípidas y pH extracelular.
• Investigar la plasticidad estructural de la hIAPP durante la agregación en un entorno de membrana.
• Proporcionar información sobre la base estructural de la disfunción de las células β mediada por hIAPP en la diabetes tipo 2.

Principales métodos:

• Se empleó espectroscopia de RMN de estado sólido para analizar las fibrillas de hIAPP.
• Las fibrillas se formaron en presencia de membranas fosfolípidas a pH extracelular (7,4) y pH intracelular (5,3).
• La caracterización estructural se centró en la arquitectura del protofilamento, las regiones N-terminal y C-terminal y el pliegue general.

Principales resultados:

• Las fibrillas de hIAPP mediadas por membrana formadas a pH 7.4 son homogéneas y adoptan una arquitectura de protofilamento en forma de L con una cadena β N-terminal distinta.
• El núcleo de las fibrillas (N14-L27) exhibe el pliegue CF1 conservado, una estructura de arco β que también se encuentra en las fibrillas no lipídicas.
• Las fibrillas formadas a pH intracelular (5.3) son estructuralmente heterogéneas con diferencias en el extremo C, lo que indica una plasticidad estructural significativa de hIAPP en entornos de membrana.

Conclusiones:

• El estudio proporciona la primera estructura de alta resolución de las fibrillas HIAPP mediadas por la membrana en condiciones extracelulares fisiológicamente relevantes.
• hIAPP demuestra una plasticidad estructural sustancial, pasando de los monómeros helicoidales a los oligómeros β-hairpin y las fibrillas ricas en β-arco.
• El modelado preciso de la agregación amiloide requiere la consideración de las interacciones de la membrana y el pH nativo para comprender la patología de la enfermedad.