La α-sinucleína impulsa la remodelación tubular dependiente de SNARE de las vesículas

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La bioquímica
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La agregación de alfa-sinucleína (α-syn) está implicada en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson (EP).
• Los mecanismos precisos por los que α-syn interrumpe la arquitectura de las vesículas sinápticas en la EP siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a la remodelación de las vesículas sinápticas inducida por α-syn.
• Investigar el papel de las proteínas SNARE en las alteraciones vesiculares mediadas por α-sin.

Principales métodos:

• Utilizó pequeñas vesículas unilamellares (SUV) con alta curvatura (~ 45 nm) para imitar las vesículas sinápticas.
• Se investigó el efecto de las concentraciones de α-syn (≥20 μM) en la morfología de las vesículas en presencia de v- y t-SNARE funcionales.
• Se examinó el impacto de las mutaciones α-syn familiares asociadas a la PD (A30P, E46K, A53T) en la formación de túbulos.
• Interrumpió la interacción α-syn-VAMP2 para evaluar su papel en la tubulación.
• Se evaluó la influencia de la formación de túbulos en la fusión de la membrana mediada por SNARE y la separación de fase líquido-líquido α-syn (LLPS).

Principales resultados:

• α-syn induce rápidamente protuberancias tubulares dependientes de SNARE en SUV muy curvados.
• La formación de túbulos requiere SNARE v y t funcionales, pero no complejos SNARE predocados o liposomas SNARE tratados con CDV.
• Las mutaciones familiares de PD A30P y E46K mejoran la formación de túbulos, mientras que A53T muestra una actividad mínima.
• La interrupción de la interacción α-syn-VAMP2 elimina la formación de túbulos.
• La formación de túbulos aumenta con la concentración de α-syn, altera la fusión de la membrana mediada por SNARE y modula el LLPS de α-syn.

Conclusiones:

• Se identificó un nuevo mecanismo de remodelación de las vesículas inducida por α-syn a través de la formación de túbulos dependientes de SNARE.
• Se demostró que las mutaciones α-syn específicas y la interacción α-syn-VAMP2 son críticas para este proceso.
• Estos hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre la disfunción sináptica en la enfermedad de Parkinson.