Un enfoque generativo de aprendizaje profundo para el diseño de antibióticos de novo

Área de la Ciencia:

• Descubrimiento y desarrollo de fármacos
• Inteligencia artificial en la medicina
• Resistencia a los antimicrobianos

Sus antecedentes:

• La creciente crisis de resistencia a los antimicrobianos exige nuevos antibióticos con estructuras distintas.
• Los métodos actuales de aprendizaje profundo para identificar compuestos antibacterianos a menudo carecen de novedad estructural.
• Hay una necesidad crítica de enfoques innovadores para el diseño de antibióticos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un marco generativo de inteligencia artificial (IA) para el diseño de nuevos antibióticos.
• Para explorar un nuevo espacio químico para posibles agentes antibacterianos.
• Abordar las limitaciones de los enfoques de aprendizaje profundo existentes en la generación de antibióticos estructuralmente únicos.

Principales métodos:

• Se empleó un método de IA basado en fragmentos para examinar más de 10^7 fragmentos químicos en silicio contra Neisseria gonorrhoeae y Staphylococcus aureus.
• Utilizó un enfoque de generación de compuestos de novo sin restricciones.
• Algoritmos genéticos integrados y autoencoders variacionales dentro del marco de la IA generativa.
• Sintetizó 24 compuestos diseñados por el marco de IA.

Principales resultados:

• Siete de los 24 compuestos sintetizados mostraron actividad antibacteriana selectiva.
• Dos compuestos de plomo demostraron eficacia bactericida contra aislados bacterianos multirresistentes.
• Estos compuestos de plomo mostraron mecanismos de acción distintos y una carga bacteriana reducida en modelos de ratón in vivo para las infecciones por Neisseria gonorrhoeae y Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina.
• Los análogos estructurales de ambas clases de compuestos fueron validados como antibacterianos.

Conclusiones:

• El marco de IA generativa desarrollado diseña con éxito antibióticos de novo.
• Este enfoque impulsado por la IA proporciona una poderosa plataforma para explorar el espacio químico inexplorado para nuevas terapias.
• Los hallazgos ofrecen una estrategia prometedora para combatir la crisis de resistencia a los antimicrobianos mediante la generación de antibióticos estructuralmente distintos.