RBM15 mejora la resistencia al paclitaxel en el cáncer de mama triple negativo al apuntar a la metilación de TNFSF9 e...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Inmunología

Sus antecedentes:

• El cáncer de mama triple negativo (TNBC) presenta un mal pronóstico con opciones de tratamiento limitadas.
• La resistencia a los medicamentos para la quimioterapia es un desafío importante en el tratamiento del CNT.
• Comprender los mecanismos de la quimiorresistencia es crucial para desarrollar terapias efectivas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la proteína 15 del motivo de unión al ARN (RBM15) en la resistencia al paclitaxel (PTX) en el CNT.
• Elucidar los mecanismos moleculares por los que el RBM15 confiere resistencia al PTX.
• Para explorar el impacto de RBM15 en el microambiente tumoral, específicamente la polarización de los macrófagos.

Principales métodos:

• Análisis bioinformático para identificar genes regulados hacia arriba en las células TNBC resistentes al PTX.
• Construcción y caracterización de las líneas celulares de TNBC resistentes al PTX (MDA-MB-231/PTX, MDA-MB-468/PTX).
• Evaluación de la viabilidad celular, la proliferación, la apoptosis, la migración, la invasión y la polarización de los macrófagos mediante varios ensayos (CCK-8, EdU, citometría de flujo, Transwell).
• Detección de las concentraciones de proteínas TNFSF9 y RBM15 y de ARNm (Western blot, RT-qPCR).
• Análisis de la interacción de RBM15-TNFSF9 mediante ensayos de modificación de m6A (RIP, MeRIP).
• Validación in vivo utilizando modelos de tumores trasplantados.

Principales resultados:

• TNFSF9 fue altamente expresado en las células TNBC resistentes a PTX, y su silenciamiento aumentó la sensibilidad a PTX.
• El silenciamiento de TNFSF9 desplazó la polarización de los macrófagos de M2 a M1, alterando los perfiles de citoquinas (disminución de la IL-10, TGF-β; aumento de la IL-1β, TNF-α).
• Se encontró que RBM15 regula la expresión de TNFSF9 a través de la modificación de m6A.
• La sobreexpresión de TNFSF9 revirtió los efectos supresores de tumores del silenciamiento de RBM15 in vitro e in vivo.
• Las muestras de pacientes confirmaron el papel de RBM15 en la alta expresión de TNFSF9 en los tejidos TNBC resistentes al PTX.

Conclusiones:

• RBM15 promueve la resistencia a las PTX en TNBC al mejorar la metilación m6A de TNFSF9.
• Este proceso conduce a la polarización M2 de los macrófagos asociados al tumor, lo que contribuye a la quimiorresistencia.
• Dirigirse al eje RBM15/TNFSF9 puede representar una nueva estrategia terapéutica para superar la resistencia a PTX en el TNBC.