Las variantes bialélicas en COX18 causan un trastorno mitocondrial que se manifiesta principalmente como neuropatía...

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología mitocondrial
• La neurociencia

Sus antecedentes:

• Los defectos de la dinámica mitocondrial son comunes en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), pero las deficiencias de la cadena respiratoria mitocondrial primaria (MRC) son atípicas.
• La COX18 es un factor de ensamblaje para el complejo mitocondrial IV (CIV), crucial para la función mitocondrial.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos genes responsables de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT).
• Investigar el papel de la COX18 en la etiología de la CMT axonal autosómica recesiva.

Principales métodos:

• Se usó la secuenciación completa del exoma y el mapeo de la homocigosidad para identificar variantes genéticas en individuos afectados de tres familias.
• Se realizaron estudios funcionales en linfoblastos derivados de pacientes y un modelo de eliminación de Drosophila melanogaster para evaluar el impacto de las variantes identificadas de COX18.
• Se realizaron evaluaciones neurológicas y electrofisiológicas en los pacientes.

Principales resultados:

• Se identificaron variantes deletéreas bialélicas en COX18 en ocho individuos de cuatro familias con CMT axonal, algunos exhibiendo síntomas del sistema nervioso central.
• Una variante de empalme homocigótico (c.435-6A>G) en COX18 condujo a una transcripción aberrante, una isoforma de COX18 estable pero defectuosa, un deterioro del ensamblaje y la actividad de CIV y una reducción del potencial de la membrana mitocondrial.
• La eliminación del homólogo de COX18 en Drosophila melanogaster dio lugar a neurodegeneración y déficits locomotores.

Conclusiones:

• COX18 es un gen identificado recientemente asociado con la CMT axonal autosómica recesiva, potencialmente con implicación en el sistema nervioso central.
• Estos hallazgos resaltan el papel de la disfunción del Complejo IV mitocondrial en la patogénesis de la CMT y amplían el espectro de los trastornos mitocondriales primarios.
• Esta investigación proporciona información crítica para la evaluación diagnóstica de los pacientes con CMT.