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Coordinación de la oncogénesis y la evasión inmune: KPNA2, GOLM1 y TK1 como nuevos objetivos de células T CAR en el adenocarcinoma pulmonar

Wangrui Liu ¹, Hui Zou ^2,3, Lei Guo ⁴

¹Department of Thoracic Surgery, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200127, China.
²Northern Jiangsu People's Hospital/Northern Jiangsu People's Hospital of Jiangsu Province, Yangzhou, China.
³The Yangzhou School of Clinical Medicine of Nanjing Medical University, Yangzhou, China.
⁴Department of Thoracic Surgery, The Affiliated Qingdao Third People's Hospital of Qingdao University, Qingdao, 266071, China.
⁵Shanghai Tenth People's Hospital Chongming Branch, Shanghai, 202157, China.
⁶School of Public Health, Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou, China.
⁷Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, The Ninth People's Hospital of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, 200011, China.
⁸Beijing Key Laboratory of Diabetes Research and Care, Department of Endocrinology, Beijing Diabetes Institute, Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University, Beijing, 100730, China.
⁹Department of Thoracic Surgery, The First Affiliated Hospital of Shaoyang University, Shaoyang, 422000, China.
¹⁰Department of Biochemistry and Molecular Biology, Basic Medical College, Qingdao University, Qingdao, Shandong Province, China.
¹¹Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise, 533000, China. yjmzyxyfsyywsy@163.com.
¹²Key Laboratory of Tumor Molecular Pathology of Baise, Baise, 533000, China. yjmzyxyfsyywsy@163.com.
¹³Department of Thoracic Surgery, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200127, China. chijiachang@aliyun.com.
¹⁴Center of Interventional Radiology & Vascular Surgery, Department of Radiology, Zhongda Hospital, Medical School, Southeast University, Nanjing, China. chijiachang@aliyun.com.

⁰Department of Thoracic Surgery, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200127, China.

European Journal of Medical Research +

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20 de agosto de 2025

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Resumen

Se identificaron nuevos objetivos, la carioferina α2 (KPNA2), la proteína de membrana de golgi 1 (GOLM1) y la timidina quinasa 1 (TK1), para el tratamiento del adenocarcinoma pulmonar avanzado (LUAD). Estos objetivos pueden mejorar la eficacia de la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) contra los tumores resistentes al inhibidor del punto de control inmunológico.

Área De La Ciencia

En el campo de la oncología
La inmunoterapia
Biología molecular

Sus Antecedentes

El adenocarcinoma pulmonar avanzado (ADAP) presenta una heterogeneidad significativa en las respuestas de los pacientes a los inhibidores del punto de control inmune (ICI).
La complejidad del microambiente tumoral (TME) limita aún más la utilidad clínica de las ICI.
La identificación de nuevos objetivos terapéuticos es crucial para mejorar la terapia con células T CAR en el LUAD.

Objetivo Del Estudio

Identificar nuevas dianas terapéuticas para la terapia con células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR) en LUAD.
Investigar el papel de los objetivos identificados en la progresión de la LUAD y la evasión inmune.
Evaluar el potencial de estas moléculas para superar la resistencia a la ICI.

Principales Métodos

Enfoque multiómico integrador para identificar los factores oncogénicos específicos de las LUAD.
El silenciamiento genético mediado por ARNi y la interferencia CRISPR en las líneas celulares LUAD (NCI-H1650, A549).
Experimentos de cocultivo para evaluar la citotoxicidad de las células T y la expresión de PD-L1.
Análisis de la señalización STAT3 y la presentación del antígeno MHC clase I.

Principales Resultados

La carioferina α2 (KPNA2), la proteína de membrana de golgi 1 (GOLM1) y la timidina quinasa 1 (TK1) fueron identificadas como factores oncogénicos sobreexpresados en la LUAD.
Estos objetivos se asocian con una reducción de la supervivencia global y se enriquecen en nichos malignos.
El agotamiento de KPNA2, GOLM1 o TK1 inhibió la proliferación, la invasión y la regulación al alza de PD-L1, al tiempo que restauró la citotoxicidad de las células T.
La orientación de KPNA2 y TK1 restauró la señalización STAT3 y mejoró la presentación del antígeno MHC clase I.

Conclusiones

KPNA2, GOLM1 y TK1 son reguladores clave de la proliferación celular LUAD y la supresión inmune.
Su expresión y funciones funcionales los convierten en objetivos prometedores para la inmunoterapia con células T CAR.
Una estrategia de combinación dirigida a estas moléculas, potencialmente con inhibidores de PD-1/PD-L1, podría mejorar los resultados en pacientes con LUAD resistentes a ICI.

Palabras clave:

Tratamiento con CAR-T Cáncer de pulmón El microambiente del tumor