La estructura de fluctuación predice los resultados de la perturbación en todo el genoma

Área de la Ciencia:

• Genómica funcional
• Biología de los sistemas
• Física estadística

Sus antecedentes:

• Interpretar las pantallas de perturbación de una sola célula agrupadas es un desafío.
• Los métodos actuales son modelos de aprendizaje profundo opacos o marcos simplificados.
• Las co-fluctuaciones genéticas en células no perturbadas pueden informar el modelado de la respuesta de perturbación.

Objetivo del estudio:

• Presentar CIPHER (inferencia de covarianza para la perturbación y la respuesta de expresión de alta dimensión), un nuevo marco para predecir los resultados de perturbación en todo el transcriptoma.
• Aprovechar la teoría de la respuesta lineal y las co-fluctuaciones genéticas para mejorar la interpretación biológica de las pantallas de perturbación.

Principales métodos:

• Desarrolló CIPHER, un marco que utiliza la teoría de la respuesta lineal y las co-fluctuaciones genéticas.
• Se ha validado en redes sintéticas y en 11 conjuntos de datos de perturbaciones de una sola célula a gran escala (4.234 perturbaciones, >1,36 millones de células).
• Inferencia bayesiana empleada para la estimación del tamaño del efecto consciente de la incertidumbre.

Principales resultados:

• CIPHER recapituló con precisión las respuestas de todo el genoma a perturbaciones únicas y dobles utilizando la covarianza genética basal.
• La eliminación de las covariancias gen-gen redujo el rendimiento del modelo 11 veces, destacando la importancia de las estructuras de fluctuación.
• Las correlaciones gen-gen fueron transferibles a través de estudios independientes, indicando patrones de fluctuación conservados.
• CIPHER superó a las métricas de expresión diferencial en la identificación de perturbaciones y proporcionó estimaciones conscientes de la incertidumbre.
• Las respuestas de todo el genoma se propagan a través de la matriz de covarianza a lo largo de ~ 3 módulos de genes globales.

Conclusiones:

• CIPHER demuestra el poder de los modelos teóricamente fundamentados en la comprensión de respuestas biológicas complejas.
• Los patrones de fluctuación celular codifican principios fundamentales de diseño cruciales para predecir los resultados de las perturbaciones.
• Aprovechar las co-fluctuaciones genéticas ofrece un enfoque más robusto para el análisis de la genómica funcional.