Las mutaciones de KEAP1 activan la vía NRF2 para impulsar el crecimiento y la migración celular y atenuar la...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• La vía KEAP1 / NRF2 regula el estrés oxidativo y a menudo se altera en los cánceres.
• Las mutaciones de KEAP1 son comunes en varios tipos de cáncer, pero poco exploradas en el carcinoma de tiroides.

Objetivo del estudio:

• Investigar la prevalencia y el significado funcional de las mutaciones de KEAP1 en el carcinoma de tiroides.
• Explorar el impacto de la pérdida de KEAP1 en la vía NRF2 y las funciones celulares en los tumores tiroideos.

Principales métodos:

• Secuenciación de tumores de tiroides pediátricos y análisis de conjuntos de datos públicos.
• Modelos de líneas celulares in vitro para evaluar las consecuencias funcionales del KO de KEAP1.
• Análisis del transcriptoma para evaluar la activación de la vía NRF2.

Principales resultados:

• Se identificaron 81 mutaciones de KEAP1 y pérdida bialélica frecuente en tumores de tiroides.
• La pérdida de KEAP1 condujo a una regulación ascendente dependiente de NRF2 de los genes antioxidantes, una mayor proliferación y migración.
• La pérdida de KEAP1 redujo la sensibilidad de las células RET positivas a la fusión al selpercatinib.

Conclusiones:

• Las mutaciones de KEAP1 son factores oncogénicos prevalentes y funcionalmente significativos en el cáncer de tiroides.
• El perfil de la vía KEAP1/NRF2 debe integrarse en la investigación del cáncer de tiroides y en la práctica clínica.