Estudios de asociación multi-ancestral de todo el transcriptoma revelan nuevos conocimientos sobre la genética y la...

Área de la Ciencia:

• La genética
• La genómica
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado numerosos loci de riesgo genético del cáncer de mama, pero los genes específicos objetivo a menudo son desconocidos.
• Existe una brecha de conocimiento significativa en la comprensión de la base genética funcional de la susceptibilidad al cáncer de mama.

Objetivo del estudio:

• Descubrir nuevos genes de susceptibilidad al cáncer de mama utilizando estudios de asociación de transcriptoma múltiple (TWAS).
• Identificar los genes asociados con el riesgo de cáncer de mama, incluidos los independientes de las variantes de riesgo conocidas y los con efectos diferenciales basados en el estado del receptor de estrógeno.

Principales métodos:

• Desarrolló y validó modelos genéticos específicos de la ascendencia para la expresión génica, el empalme y la poliadenilación utilizando datos de tejido mamario normal de 652 hembras.
• Se aplicaron estos modelos a los datos GWAS a gran escala (178.534 casos, 248.300 controles) para los análisis de asociación.
• Se utilizó la secuenciación de ARN de una sola célula y experimentos in vitro para la validación funcional.

Principales resultados:

• Se identificaron 290 genes asociados con el riesgo de cáncer de mama, siendo 103 nuevos hallazgos de TWAS y 46 ubicados lejos de las variantes de riesgo conocidas.
• Descubrieron 39 genes con distintas asociaciones basadas en el estado de los receptores de estrógeno.
• Se encontró enriquecimiento en vías clave que incluyen recombinación homóloga, apoptosis, p53, PI3K / AKT / mTOR, estrógeno e IL-2 / STAT5. La evidencia funcional apoyó 169 genes.

Conclusiones:

• Descubrió un número sustancial de genes candidatos de susceptibilidad al cáncer de mama, avanzando significativamente en la comprensión de su arquitectura genética.
• Proporcionó información valiosa sobre los mecanismos moleculares subyacentes al desarrollo y la progresión del cáncer de mama.
• Destacó la importancia de TWAS de múltiples antepasados en el descubrimiento de genes para enfermedades complejas.