La inhibición de la ECA aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer al promover la fosforilación de la tau

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Farmacología
• La genética

Sus antecedentes:

• Más del 60% de los adultos mayores usan antihipertensivos, lo que requiere investigación sobre su riesgo de demencia.
• La enfermedad de Alzheimer (EA) se desarrolla durante décadas, lo que plantea desafíos para los ensayos clínicos sobre los efectos de los medicamentos.

Objetivo del estudio:

• Investigar la asociación entre los medicamentos antihipertensivos y el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA).
• Explorar el vínculo causal entre la inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y la patogénesis de la EA.

Principales métodos:

• Enfoque de triangulación: genética humana, estudios de población y modelos experimentales.
• Análisis de aleatorización mendeliana multiómica.
• Estudio de cohorte del Biobanco del Reino Unido (338.645 participantes).
• Validación experimental en ratones transgénicos P301S tau y neuronas derivadas de iPSC.

Principales resultados:

• Los inhibidores de la ECA, pero no otros antihipertensivos, se relacionaron con un mayor riesgo de EA.
• Los niveles más bajos de ECA predichos genéticamente se asocian causalmente con un mayor riesgo de EA a través de la fosforilación tau.
• La inhibición farmacológica de la ECA intensificó la patología tau, la neuroinflamación y el deterioro cognitivo en modelos experimentales.

Conclusiones:

• Existe un vínculo específico entre la inhibición de la ECA y la neurodegeneración impulsada por la tau.
• Las estrategias antihipertensivas adaptadas son cruciales para la prevención del riesgo de demencia.
• La ECA presenta un objetivo terapéutico potencial para la EA y las tauopatías.