Descubrimiento de ligandos de moléculas pequeñas para la ligasa E3 STUB1 / CHIP desde una pantalla de biblioteca...

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y Biología Estructural
• Biología Química
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La homología STIP1 y la U-box que contiene la proteína 1 (STUB1), o CHIP, es una ligasa E3 crítica para eliminar las proteínas mal plegadas a través de la interacción con Hsc70.
• Dirigirse a las ligasas E3 como CHIP ofrece una estrategia terapéutica para las enfermedades asociadas con el plegamiento incorrecto de proteínas.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar los enlaces de moléculas pequeñas del CHIP de la ligasa E3 utilizando una pantalla DEL.
• Para optimizar los resultados iniciales en potentes y validadas sondas químicas para CHIP.

Principales métodos:

• Cribado por síntesis orientada a la diversidad (DEL) para identificar los aglutinantes CHIP.
• Ensayos bioquímicos y biofísicos (incluida la RMN bidimensional) para la validación de aciertos.
• Cristalografía de rayos X para determinar los modos de unión ligando-proteína.
• Desconstrucción basada en fragmentos y optimización de la química medicinal.

Principales resultados:

• Se identificaron dos impactos iniciales de moléculas pequeñas y se confirmaron mediante métodos bioquímicos y biofísicos.
• Las estructuras de rayos X revelaron que los ligandos identificados se unen al sitio de unión al péptido de CHIP.
• Los esfuerzos de optimización condujeron al descubrimiento del compuesto 5, el ligando de molécula pequeña más potente específico de CHIP informado hasta la fecha.

Conclusiones:

• Las moléculas pequeñas pueden dirigirse efectivamente a la ligasa CHIP E3.
• El compuesto 5 representa un avance significativo como un potente ligando CHIP y un punto de partida prometedor para el desarrollo de herramientas químicas o PROTAC.
• El estudio valida los enfoques basados en fragmentos y las estrategias de optimización química para descubrir nuevos moduladores de la ligasa E3.