Video Experimental Relacionado
Updated: Sep 8, 2025
10:33
Development of Inhibitors of Protein-protein Interactions through REPLACE: Application to the Design and Development Non-ATP Competitive CDK Inhibitors
Published on: October 26, 2015
11.4K
Optimización del inhibidor de la peptidarginina desminasa (PAD) mediante el desplazamiento de una molécula de agua
Mark E Schnute1, Gary M Chinigo2, Kentaro Futatsugi1
1Medicine Design, Pfizer Inc., Cambridge, Massachusetts 02139, United States.
ACS medicinal chemistry letters
|August 20, 2025
Resumen
Los investigadores optimizaron un nuevo inhibidor dirigido a las enzimas de la peptidylarginina (PAD), que están implicadas en enfermedades autoinmunes y cáncer. El compuesto mejorado muestra una potente inhibición y propiedades farmacocinéticas favorables para el desarrollo terapéutico potencial.
Área de la Ciencia:
- La bioquímica
- Farmacología
- Química medicinal
Sus antecedentes:
- La citrulinación proteica, una modificación post-traducional mediada por las enzimas de la peptidylarginina (PAD), está relacionada con trastornos autoinmunes, enfermedades neurológicas y cánceres.
- Dirigirse a las isozimas de PAD ofrece una estrategia terapéutica potencial para estas afecciones.
Objetivo del estudio:
- Optimizar la potencia y las propiedades farmacocinéticas (PK) de una nueva serie de inhibidores de la PAD, basándose en el compuesto de plomo PAD-PF2.
- Para minimizar las responsabilidades fuera del objetivo, específicamente las interacciones del canal hERG, en la serie optimizada de inhibidores.
Principales métodos:
- El diseño de ligandos basado en la estructura se empleó para guiar los esfuerzos de optimización.
- Se realizaron modificaciones químicas iterativas para mejorar la afinidad de unión y los perfiles farmacocinéticos.
- Se utilizaron ensayos in vitro para evaluar la inhibición de la EAP y la actividad del canal hERG.
- Se utilizaron modelos animales preclínicos para evaluar la biodisponibilidad oral.
Principales resultados:
- El diseño basado en la estructura permitió el desplazamiento de una molécula de agua estructural, lo que condujo a la exploración de un bolsillo hidrofóbico y un aumento de 10 veces en la potencia.
- El compuesto 4f exhibió una potente inhibición de la citrulinación mediada por la EAP en los neutrófilos humanos y ratones.
- El compuesto optimizado demostró una reducción de los pasivos del canal hERG y una biodisponibilidad oral favorable en especies preclínicas.
Conclusiones:
- La serie optimizada de inhibidores de la PAD, ejemplificada por el compuesto 4f, muestra un potencial significativo para el desarrollo terapéutico contra enfermedades asociadas con la citrulinación proteica aberrante.
- Se justifica una mayor investigación del compuesto 4f para su posible aplicación en el tratamiento de patologías relacionadas con la EAP.
