Inhibición de SARM1 en tres modelos de ratón de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) implica más de 100 mutaciones genéticas, que conducen a la desmielinización o degeneración de los axones periféricos.
• La proteína SARM1 impulsa la degeneración de Wallerian después de la lesión axonal y es un objetivo para la neuroprotección.
• La eficacia de la inhibición de SARM1 en las formas genéticas de CMT de degeneración de axones sigue sin estar clara.

Objetivo del estudio:

• Investigar el potencial terapéutico de la inhibición de SARM1 en tres modelos genéticos distintos de ratones con enfermedad axonal de Charcot-Marie-Tooth (CMT).
• Evaluar los efectos de un constructo SARM1 dominante negativo (dnSARM1) en los fenotipos de neuropatía en ratones Gars^ETAQ/CTM2D, Nefl^N98S/CMT2E, y Ighmbp2^Y918C/CMT2S.

Principales métodos:

• Los ratones neonatales recibieron inyecciones intracerebroventriculares de un vector AAV9 portador de un constructo SARM1 dominante negativo (dnSARM1).
• Los ratones fueron evaluados utilizando análisis conductuales, neurofisiológicos e histológicos en edades relevantes para cada modelo de CMT.
• Los experimentos de control positivo incluyeron el aplastamiento del nervio ciático para validar los efectos neuroprotectores de dnSARM1.

Principales resultados:

• El constructo dnSARM1 demostró efectos protectores en los controles de aplastamiento del nervio ciático, como se esperaba.
• No se observó mejoría o empeoramiento significativo de los fenotipos relacionados con la neuropatía en ninguno de los tres modelos de ratón CMT.
• Los ratones de tipo salvaje tratados con dnSARM1 mostraron una reducción de peso menor y cambios motores variables, pero sin déficits neurofisiológicos o histológicos.

Conclusiones:

• La administración viral de un constructo SARM1 dominante negativo fue ineficaz para mejorar la degeneración de los axones en los modelos de ratón CMT probados.
• Los modelos de CMT probados muestran una degeneración de axones prominente, pero carecen de cambios metabólicos que sugieran que SARM1 es un objetivo terapéutico directo.
• El desarrollo de métodos para preseleccionar los subtipos de CMT es crucial para predecir la eficacia de las terapias de inhibición de SARM1.