Evolución y co-ocurrencia de mutaciones genéticas de la vía PI3K en los subtipos moleculares de carcinoma endometrial...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La genómica
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La vía PI3K se altera con frecuencia en los carcinomas endometrioides endometriales (CEE), a menudo con múltiples mutaciones que ocurren al mismo tiempo.
• El éxito terapéutico limitado con inhibidores de PI3K de agente único sugiere mecanismos evolutivos complejos.

Objetivo del estudio:

• Investigar las trayectorias evolutivas de las mutaciones PTEN, PIK3CA y PIK3R1 que ocurren simultáneamente en diferentes subtipos moleculares de EEC.
• Para determinar si estas mutaciones surgen a través de la evolución lineal o convergente utilizando la secuenciación de una sola célula.

Principales métodos:

• Secuenciación de ADN de un solo núcleo de 50,009 células de EECs en bancos a través de ningún perfil molecular específico (NSMP), deficiencia de reparación de desajuste (MMRd) y subtipos de POLE.
• Secuenciación dirigida de 64 genes relacionados con el cáncer, incluidas las variantes PTEN, PIK3CA y PIK3R1.
• Se utilizaron líneas celulares de la CEE y muestras no malignas para establecer tasas de error y filtrar falsos positivos.

Principales resultados:

• Los EEC NSMP mostraron una evolución lineal, con mutaciones en la vía PI3K que afectan a casi todas las células.
• MMRd EECs mostraron una heterogeneidad genética significativa, con mutaciones presentes en el 3,9% al 96% de las células.
• POLE CEE exhibió la mayor diversidad clonal, con múltiples subclones menores que evolucionaron de manera convergente.

Conclusiones:

• Las alteraciones de la vía PI3K evolucionan de manera distinta en las CEE MMRd/POLE en comparación con las CEE NSMP.
• Estos distintos patrones evolutivos pueden tener implicaciones terapéuticas significativas.
• Se necesita más investigación sobre la señalización de la vía PI3K y la respuesta del inhibidor en EEC con alteraciones subclonales.