Modelado hepático basado en células madre pluripotentes inducidas por el hombre de la variante TM6SF2-E167K asociada...

Área de la Ciencia:

• Hepatología y biología de células madre
• Medicina molecular y genética

Sus antecedentes:

• La variante TM6SF2 rs58542926 (E167K) está relacionada con el aumento de la enfermedad hepática estatotica asociada a la disfunción metabólica (MASLD).
• Los resultados contradictorios de los modelos de ratón requieren un sistema basado en humanos para estudiar el impacto de la mutación.

Objetivo del estudio:

• Crear y caracterizar un modelo humano in vitro de la mutación TM6SF2-E167K.
• Investigar los efectos de la mutación en el metabolismo de los lípidos hepáticos y el estrés en el retículo endoplasmático (RE).

Principales métodos:

• La edición de genes se utilizó para introducir la mutación TM6SF2-E167K en las células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC).
• Las hiPSC se sometieron a una diferenciación dirigida por los hepatocitos.
• El análisis incluyó la expresión de proteínas, la cuantificación de gotas de lípidos, ensayos de secreción de VLDL, transcriptómica y lipidómica global.

Principales resultados:

• Los hepatocitos TM6SF2- E167K mostraron reducción de la proteína TM6SF2, aumento de las gotas de lípidos y colesterol, y deterioro de la secreción de VLDL.
• La transcriptómica indicó cambios en el transporte de lípidos, el metabolismo y las vías de oxidación.
• Los lipidomicos revelaron un aumento de los marcadores de estrés ER, disfunción mitocondrial y apoptosis.
• La mutación indujo un fenotipo proinflamatorio y estrés ER/mitocondrial.

Conclusiones:

• El modelo de hepatocitos derivado de hiPSC recapitula con precisión los efectos de la mutación TM6SF2-E167K observados en pacientes humanos.
• Este modelo sirve como plataforma para identificar objetivos terapéuticos para el MASLD.
• Dirigirse al mal plegamiento de proteínas ofrece estrategias terapéuticas potenciales para mitigar el estrés ER y mejorar el metabolismo de los lípidos hepáticos.