Las células CAR T_reg median la supresión vinculada y la tolerancia infecciosa en el trasplante de islotes en ratones

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Terapia con células
• Inmunología del trasplante

Sus antecedentes:

• Las células T reguladoras (Treg) son cruciales para la tolerancia inmune y tienen potencial terapéutico para las enfermedades autoinmunes y el rechazo del trasplante.
• Estudios previos demostraron que las células Treg diseñadas por el receptor del antígeno quimérico (CAR) (células Treg A2-CAR) pueden limitar la inmunidad contra el antígeno leucocitario humano específico (HLA) -A2.
• La eficacia de las células A2-CAR Treg en el control de la autoinmunidad contra los autoantígenos permaneció sin explorar.

Objetivo del estudio:

• Investigar el potencial de las células Treg A2-CAR para inducir la tolerancia a los autoantígenos en un modelo de trasplante de islotes.
• Determinar si las células A2-CAR Treg pueden prevenir o revertir la hiperglucemia causada por las células T efectoras diabéticas dirigidas a los autoantígenos.
• Evaluar el carácter sistémico y duradero de la tolerancia inducida por las células Treg A2-CAR.

Principales métodos:

• Se utilizó un modelo de ratón que incluía el trasplante de islotes HLA-A2 positivos en ratones diabéticos no obesos con inmunodeficiencia.
• Se administraron células Treg A2-CAR a ratones con células T efectoras BDC2.5 diabéticas dirigidas a los autoantígenos de los islotes.
• Monitoreo de la actividad de las células T BDC2.5 (injerto, proliferación, producción de citoquinas) y control glucémico (hiperglucemia).
• Se evaluó la persistencia de la tolerancia después de la extracción del injerto de islote y las células Treg A2-CAR.

Principales resultados:

• Las células Treg A2-CAR redujeron significativamente el injerto de células T efectoras BDC2.5, la proliferación y la producción de citoquinas.
• El tratamiento con células A2-CAR Treg protegió a los ratones de desarrollar diabetes, manteniendo la euglucemia.
• La tolerancia fue sistémica, protegiendo tanto los islotes HLA-A2 positivos trasplantados como el páncreas endógeno HLA-A2-negativo.
• Los ratones se mantuvieron euglicémicos incluso después de la extracción del injerto de islote y las células Treg A2-CAR, lo que indica tolerancia infecciosa.

Conclusiones:

• Las células Treg A2-CAR pueden inducir supresión vinculada y tolerancia de larga duración a distintos autoantígenos, no solo a los alloantígenos.
• La tolerancia mediada por las células Treg A2-CAR no requiere su presencia sostenida, lo que sugiere la inducción de tolerancia infecciosa.
• Las células Treg A2-CAR modificadas demuestran un potencial terapéutico significativo para controlar simultáneamente la alloinmunidad y la autoinmunidad en el trasplante de islotes.