NRF1 alivia la lesión por isquemia-reperfusión cerebral mediante la activación transcripcional de FTO y la regulación a la baja de la expresión de FOXO1 mediada por m6A

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La lesión por isquemia-reperfusión cerebral (CIRI) es una causa significativa de daño neurológico.
• Se sabe que el factor respiratorio nuclear 1 (NRF1) inhibe el CIRI, pero sus mecanismos moleculares precisos siguen sin estar claros.
• Investigar el papel de NRF1 es crucial para desarrollar tratamientos CIRI efectivos.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos moleculares por los cuales NRF1 regula la apoptosis neuronal inducida por OGD/R.
• Determinar el efecto de NRF1 en el CIRI en un modelo de rata.
• Identificar posibles objetivos terapéuticos para el CIRI.

Principales métodos:

• Se estableció un modelo de rata de oclusión/reperfusión de la arteria cerebral media (MCAO/R) y se utilizó la privación/reperfusión de oxígeno-glucosa (OGD/R) en las células neuronales.
• Se evaluó la expresión de NRF1, la apoptosis celular, la inflamación y el estrés oxidativo.
• Se emplearon ensayos de ChIP, luciferasa reporter, MeRIP y análisis de RIP para investigar la vía NRF1-FTO-FOXO1.
• Se han realizado experimentos in vivo con vectores lentivirales de NRF1 y experimentos de reversión in vitro con vectores de sobreexpresión de FTO siRNA y FOXO1.

Principales resultados:

• La expresión de NRF1 se redujo en las ratas MCAO/ R y en las neuronas OGD/ R.
• La sobreexpresión de NRF1 inhibió la apoptosis neuronal, la inflamación y el estrés oxidativo.
• FTO activado por transcripción de NRF1, que medió la regulación descendente dependiente de m6A de FOXO1.
• La regulación al alza de NRF1 redujo el volumen de infarto cerebral y los déficits neurológicos en ratas MCAO/ R.

Conclusiones:

• NRF1 inhibe la apoptosis neuronal y alivia el CIRI al promover la regulación a la baja de FOXO1 mediada por FTO-m6A.
• El NRF1 juega un papel protector contra la lesión por isquemia-reperfusión cerebral.
• Dirigirse al eje NRF1/FTO/FOXO1 presenta una estrategia terapéutica prometedora para el CIRI.