El eje mTORC2/Akt promueve el estrés proteotóxico y la sobrecarga de Ca2+ mitocondrial durante la paraptosis inducida...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología celular
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• El celastrol, un triterpenoide, exhibe propiedades anticancerígenas al inducir la paraptosis, una forma distinta de muerte celular.
• La paraptosis se caracteriza por el retículo endoplasmático (ER) y la vacuolización mitocondrial.
• Las vías de señalización precisas que rigen la paraptosis inducida por celastrol no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a la paraptosis inducida por el celastrol en las células de cáncer de mama.
• Investigar las funciones del objetivo mecanicista de los complejos de rapamicina (mTOR) y la vía Akt en este proceso de muerte celular.

Principales métodos:

• Utilizó la inhibición genética (nockdown) y farmacológica de mTORC1, mTORC2 y Akt.
• Se evaluó la muerte celular, los marcadores de estrés proteotóxico (proteínas poliubiquitinadas, CHOP) y los niveles de calcio mitocondrial (MCU, MICU1).

Principales resultados:

• Celastrol activó transitoriamente tanto mTORC1 como mTORC2, pero sólo la señalización mTORC2/Akt fue crítica para la ejecución de la paraptosis.
• La inhibición de mTORC2 o Akt redujo la muerte celular inducida por el celastrol y el estrés proteotóxico.
• La inhibición de mTORC2/Akt también suprimió la sobrecarga de calcio mitocondrial mediante la regulación a la baja de MCU y MICU1.

Conclusiones:

• El eje mTORC2/Akt es esencial para mediar la paraptosis inducida por el celastrol.
• La señalización de mTORC2 juega un papel crucial en la regulación del estrés proteotóxico y mitocondrial durante la paraptosis.
• Estos hallazgos revelan una inesperada función pro-muerte para mTORC2/Akt en el tratamiento del cáncer.