Celastrol mejora la disfunción metabólica asociada a la esteatohepatitis mediante la regulación de la vía alternativa...

Área de la Ciencia:

• Hepatología
• Trastornos del metabolismo
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La esteatohepatitis asociada a la disfunción metabólica (MASH) es una enfermedad hepática progresiva caracterizada por esteatosis, inflamación y fibrosis.
• El celastrol (CEL), un compuesto natural, muestra una promesa preclínica para el MASH, pero su mecanismo en el metabolismo del ácido biliar (BA) no está claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar los efectos terapéuticos del CEL en el MASH.
• Para aclarar el mecanismo de acción de CEL, centrándose en la vía alternativa de BA sintético.

Principales métodos:

• Los modelos de ratón MASH se establecieron utilizando dietas occidentales y altas en grasas.
• La eficacia de CEL se evaluó a través de la función hepática, la histopatología, los niveles de lípidos, la proteómica y la metabólica.
• La farmacología de red, la transcriptómica y el acoplamiento molecular identificaron y validaron los objetivos moleculares de CEL en las células HepG2.

Principales resultados:

• CEL mejoró la morfología hepática, normalizó el metabolismo lipídico y redujo la lesión hepática en modelos MASH.
• CEL corrigió la homeostasis alterada de BA mediante el aumento de la proporción de BA 12α-hidroxilado a no- 12OH.
• CEL reactivó la vía sintética alternativa de BA y aumentó la regulación de CYP7B1 mediante la activación de la señalización FXR/ LXR.

Conclusiones:

• Celastrol es un nuevo terapéutico para MASH.
• CEL se dirige al eje FXR / LXR-CYP7B1 para restaurar la síntesis de BA alternativa y la homeostasis metabólica.
• Este estudio proporciona una base mecanicista para el uso de CEL en la intervención MASH.