Orientación de los cánceres comprometidos en el punto de control G1-S con inhibidores de la ciclina A/B RxL

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Terapia contra el cáncer

Sus antecedentes:

• El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) se caracteriza por mutaciones en RB1 y TP53, lo que lleva a una actividad E2F desregulada.
• La hiperactivación de E2F, aunque es esencial para la progresión del ciclo celular, puede promover la apoptosis, presentando una vulnerabilidad terapéutica.
• La interfaz de interacción ciclina- sustrato, específicamente los motivos RxL, ha sido un desafío.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar nuevos péptidos macrocíclicos permeables a las células y biodisponibles por vía oral dirigidos a los motivos de la ciclina RxL.
• Investigar la eficacia de estos inhibidores en células cancerosas con alta actividad E2F, incluido el CPCM.
• Aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos anticancerígenos de estos nuevos inhibidores.

Principales métodos:

• Desarrollo de inhibidores duales dirigidos a los motivos RxL de la ciclina A y la ciclina B (ciclina A/Bi).
• Evaluación de la eliminación selectiva del SCLC y de otras células cancerosas con alta actividad E2F.
• Utilizando pantallas genéticas para identificar los mecanismos de inducción de la apoptosis.
• Investigando el papel de la ciclina B, CDK2 y la activación del punto de control de ensamblaje del husillo.
• Evaluación de la actividad antitumoral en xenografts derivados de pacientes con CPCL resistente a la quimioterapia.

Principales resultados:

• La ciclina A/Bi mata selectivamente al SCLC y otras células cancerosas con alta actividad E2F.
• La apoptosis se induce a través de la activación del punto de control de ensamblaje del huso dependiente de la ciclina B y CDK2.
• La ciclina A/ Bi bloquea las interacciones entre la ciclina A- E2F y la ciclina B- MYT1 RxL, lo que lleva a la hiperactivación de la E2F y la ciclina B.
• Se forman complejos de ciclina B-CDK2 neomorfos, que conducen a la muerte celular mitótica.
• La ciclina A/ Bi administrada por vía oral demostró una actividad antitumoral significativa en los trasplantes de SCLC.

Conclusiones:

• Se han desarrollado péptidos macrocíclicos biodisponibles por vía oral (ciclina A/ Bi) que inhiben las interacciones de la ciclina RxL.
• La ciclina A/Bi ataca eficazmente los cánceres impulsados por E2F, incluido el CPCL, al inducir la apoptosis.
• Estos hallazgos apoyan el potencial terapéutico de la ciclina A/ Bi para el tratamiento del CPCM resistente a la quimioterapia y otros tipos de cáncer.