Bases estructurales para la regulación dinámica de mTORC1 por los aminoácidos

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• El objetivo mecanicista de la vía del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) regula el crecimiento celular en función de la disponibilidad de nutrientes.
• La detección de aminoácidos implica el complejo GATOR, incluido GATOR2, que interactúa con los sensores de leucina (Sestrin1/2) y los sensores de arginina (CASTOR1).
• Los mecanismos precisos de regulación de los sensores y liberación de GATOR2 tras la unión de aminoácidos eran desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos estructurales por los que los sensores de aminoácidos regulan el complejo GATOR2.
• Para entender cómo los aminoácidos desencadenan la unión y la disociación de los sensores de GATOR2.
• Para revelar los mecanismos alostéricos que controlan la activación mTORC1 dependiente de los nutrientes.

Principales métodos:

• Se utilizó la crio-microscopia electrónica (cryo-EM) para determinar las estructuras de GATOR2 unido a Sestrin2 o CASTOR1.
• Análisis estructural de los reordenamientos inducidos por apo-Sestrin2 y aminoácidos en Sestrin2 y CASTOR1.
• Ensayos bioquímicos para evaluar el impacto de la unión del sensor en la función de GATOR2 y la activación de mTORC1.

Principales resultados:

• Las estructuras revelaron sitios de unión distintos y no superpuestos para Sestrin2 y CASTOR1 en GATOR2.
• La alteración de estos sitios de unión afectó selectivamente la detección de mTORC1 de aminoácidos individuales.
• La unión de aminoácidos indujo reorganizaciones estructurales en los sensores, lo que condujo a su disociación de GATOR2 y restringió la dinámica WDR24 β-hélice de GATOR2.

Conclusiones:

• El estudio revela los mecanismos alostéricos mediante los cuales se comunica la suficiencia de aminoácidos a GATOR2.
• Los cambios estructurales en los sensores y GATOR2 tras la unión de aminoácidos son críticos para la activación de mTORC1 dependiente de nutrientes.
• Estos hallazgos proporcionan una base molecular para comprender la detección de nutrientes y la regulación del crecimiento.