La expresión específica del músculo liso de la hidroxiindole O-metiltransferasa reduce la hiperplasia íntima inducida...

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y Biología Molecular
• Biología vascular
• Regulación del metabolismo

Sus antecedentes:

• La hidroxiindole O-metiltransferasa (HIOMT) es crucial para la síntesis de melatonina y se expresa en las células no pineal.
• Las isoformas humanas de HIOMT (hHIOMT) muestran actividad diferencial en varios tipos de células, con hHIOMT298 activo en los fibroblastos.
• Estudios previos mostraron que el 5-metoxitriptófano exógeno (5-MTP) protege las arterias, pero su síntesis endógena en las células musculares lisas vasculares (CMSV) sigue sin estar clara.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel y la función de las isoformas de hHIOMT en los VSMC.
• Determinar si los VSMC pueden sintetizar 5-MTP y su impacto en las respuestas vasculares.
• Para aclarar los mecanismos moleculares por los cuales HIOMT influye en la lesión vascular y la inflamación.

Principales métodos:

• Transfección de CMV primarios con diferentes isoformas de hHIOMT y tratamiento con citoquinas inflamatorias para evaluar la activación de la MAPK p38.
• Generación de ratones transgénicos hHIOMT globales y específicos de VSMC sometidos a un modelo de lesión arterial.
• Análisis histológico, medición de metabolitos y enzimas de triptófano y manipulación de las vías de la L-aminoácida descarboxilasa (AADC) y la serotonina.

Principales resultados:

• La sobreexpresión de hHIOMT373 en VSMCs atenuó la activación de la MAPK p38 inducida por citoquinas y redujo la hiperplasia íntima en ratones transgénicos.
• Las arterias transgénicas mostraron niveles reducidos de serotonina y AADC; el tratamiento con IL- 1β aumentó los niveles de AADC y serotonina en los VSMC, lo que fue revertido por 5- MTP o HIOMT.
• La serotonina promovió la proliferación de VSMC y disminuyó los marcadores de VSMC a través de ERK1/ 2, mientras que la manipulación de AADC afectó a los marcadores de VSMC y la proliferación.

Conclusiones:

• hHIOMT373 en los CMV reprograma el metabolismo del triptófano, aumentando el 5-MTP y disminuyendo la serotonina, protegiendo así contra la hiperplasia íntima inducida por una lesión.
• La vía HIOMT-5-MTP suprime la inducción de AADC-serotonina inhibiendo la activación de p38 MAPK, revelando un nuevo papel en la enfermedad vascular.
• HIOMT representa un objetivo terapéutico potencial para las enfermedades vasculares mediante la modulación del metabolismo del triptófano.