Los PBMC inducidos por CXCL4 modulan la matriz extracelular vascular a través de la metaloproteinasa-7 de la matriz...

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Inmunología
• Biología de la matriz extracelular

Sus antecedentes:

• La heterogeneidad de los macrófagos es crucial en la inflamación vascular.
• La quimioquina CXCL4 (quimioquina [motivo C-X-C] ligando 4) impulsa un fenotipo de monocitos/macrófagos vinculado a la desestabilización de la placa aterosclerótica.
• Los macrófagos inducidos por CXCL4 muestran un aumento de la expresión de S100A8 (proteína A8 de unión al calcio S100) y MMP7 (metaloproteinasa de matriz-7), pero los mecanismos subyacentes siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos de la inflamación vascular inducida por los monocitos CXCL4.
• Caracterizar el fenotipo y la función de los monocitos diferenciados por CXCL4 y sus vesículas extracelulares (EV).
• Determinar el papel de la vía Wnt en las respuestas monocíticas inducidas por CXCL4 y la calcificación vascular.

Principales métodos:

• Secuenciación de ARN de una sola célula de los macrófagos de la placa.
• Diferenciación de los monocitos derivados de la sangre periférica humana (PBMC) con CXCL4.
• Análisis de las firmas osteogénicas y de la liberación de calcificación EV.
• Investigación de la asociación de las vías Wnt.
• Evaluación in vitro del potencial de calcificación del EV y de los efectos inflamatorios en las células del músculo liso vascular.
• Validación histológica en placas de la arteria carótida humana.

Principales resultados:

• La secuenciación de células individuales identificó una subpoblación sensible a CXCL4 de macrófagos en placa con una firma proinflamatoria.
• Los PBMC diferenciados por CXCL4 mostraron marcadores S100A8, MMP7 y osteogénicos regulados, liberando EV enriquecidos con MMP7, S100A8, Anx5 y ALP.
• Los PBMC inducidos por CXCL4 y sus EVs promovieron la calcificación de la matriz extracelular (ECM) in vitro.
• El eje de señalización Wnt5a-CaMKII estuvo relacionado con el fenotipo osteogénico inducido por CXCL4, la calcificación EV y el enriquecimiento MMP7/S100A8.
• Los EV derivados de PBMC polarizados por CXCL4 estimulan la expresión génica inflamatoria en las células del músculo liso vascular.
• Las placas carótidas humanas mostraron abundancia de macrófagos inducida por CXCL4, activación de Wnt5a-CaMKII y calcificación.

Conclusiones:

• Se identifica un nuevo mecanismo para la remodelación de la ECM mediada por monocitos en respuestas inflamatorias procalcícicas.
• La señalización Wnt5a-CaMKII activa la secreción de MMP7+/S100A8+ que calcifican las células EV por los monocitos proinflamatorios inducidos por CXCL4.
• Este proceso contribuye a la inflamación vascular y la calcificación de la placa aterosclerótica.