Los agonistas del receptor 1 asociado a las trazas de aminas regulan diferencialmente la función del transportador de...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Los agonistas del receptor 1 asociado a las trazas de aminas (TAAR1), incluido el ulotaront, se han investigado para los trastornos neuropsiquiátricos.
• La eficacia clínica antipsicótica de Ulotaront fue similar a la de placebo en ensayos de fase III, lo que plantea dudas sobre los mecanismos de los agonistas de TAAR1.

Objetivo del estudio:

• Investigar la farmacología de los agonistas TAAR1 RO5166017, RO5256390 y ulotaront en el transportador de dopamina (DAT).
• Para probar la hipótesis de que diferentes agonistas TAAR1 tienen efectos distintos en la función DAT y la homeostasis de la dopamina.

Principales métodos:

• Se evaluó la unión directa e inhibición de la absorción de dopamina en el DAT para RO5166017, RO5256390, y ulotaront.
• Evaluación de los efectos dependientes de TAAR1 sobre la absorción de dopamina y el eflujo de dopamina inducido por la anfetamina en células cultivadas y sinaptosomas de roedores.
• Se utilizó la biotinilación superficial para medir los cambios en los niveles de DAT en la superficie celular.

Principales resultados:

• RO5166017 y RO5256390 inhiben directamente la absorción de dopamina a través del DAT, mientras que el ulotaront no lo hace.
• RO5166017 aumentó la absorción de dopamina, mientras que ulotaront y RO5256390 la redujeron, de una manera dependiente de TAAR1.
• RO5166017 aumento de la DAT de la superficie celular y el eflujo de dopamina inducido por la anfetamina, efectos dependientes de la activación de TAAR1.

Conclusiones:

• Existen diferencias clínicamente relevantes en los efectos directos y mediados por TAAR1 de los agonistas TAAR1 sobre el DAT.
• Cada agonista (RO5166017, RO5256390, ulotaront) mostró un perfil farmacológico único en el DAT.
• Estos distintos mecanismos deben considerarse en el diseño terapéutico y la aplicación clínica de los agonistas TAAR1.