Desregulación del sistema ubiquitin-proteasoma en la poikiloderma relacionada con FAM111B y expansión del espectro...

Área de la Ciencia:

• Genética y Biología Molecular
• Enfermedades raras
• Biología celular

Sus antecedentes:

• La poikiloderma, fibrosis hereditaria, con contracturas de tendón, miopatía y fibrosis pulmonar (POIKTMP) es un trastorno genético raro relacionado con mutaciones en el gen FAM111B.
• Los mecanismos moleculares subyacentes a POIKTMP no se conocen bien.
• FAM111B, una serina proteasa, tiene funciones más allá del cáncer, como lo indican las variantes de la línea germinal que no están consistentemente asociadas con los tumores.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la patogénesis molecular de la POIKTMP.
• Ampliar la comprensión del espectro clínico y la base genética de la POIKTMP.

Principales métodos:

• Se recopilaron y compararon datos clínicos de 41 pacientes con POIKTMP, incluidos 4 casos nuevos.
• Los estudios funcionales utilizaron tecnologías ómicas en células derivadas de pacientes con variantes de FAM111B.

Principales resultados:

• El fenotipo POIKTMP incluye insuficiencia renal, anomalías dentales, hipoparatiroidismo y neuropatía.
• Las variantes FAM111B en el dominio D-box se correlacionan con una presentación clínica más grave.
• La pérdida de expresión de FAM111B interrumpe el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), aumentando los conjugados ubiquitina-proteína e induciendo una firma de interferón de tipo I.

Conclusiones:

• Un UPS disfuncional está implicado como un factor clave en la patogénesis molecular de POIKTMP.
• Estos hallazgos sugieren posibles estrategias terapéuticas dirigidas a la disfunción de los SAI para la POIKTMP.