El empalme alternativo dependiente del eje CLK1/SRSF7 sensibiliza el adenocarcinoma ductal pancreático a la...

Área de la Ciencia:

• Oncología molecular
• Terapia contra el cáncer
• Biología del ARN

Sus antecedentes:

• El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) presenta una alta mortalidad debido a la resistencia adquirida a la gemcitabina.
• Comprender los mecanismos moleculares de la quimiorresistencia es crucial para desarrollar tratamientos efectivos.

Objetivo del estudio:

• Elucidar los mecanismos moleculares de la resistencia a la gemcitabina en el PDAC.
• Identificar nuevos factores pro-tumorígenos que contribuyen a la resistencia a los medicamentos.
• Desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas contra la resistencia a la gemcitabina.

Principales métodos:

• La secuenciación de ARN circular (circRNA) y la espectrometría de masa por cromatografía líquida (LC-MS) identificaron cALG8 y las proteínas de unión al ARN asociadas (RBPs).
• Se utilizaron técnicas de biología molecular, secuenciación de una sola célula, organóides derivados de pacientes (PDO) y modelos de xenografts derivados de pacientes (PDX) para investigar la función de cALG8.
• Se desarrollaron y evaluaron in vivo oligonucleótidos antisense (ASOs) dirigidos a cALG8.

Principales resultados:

• El ARN circular cALG8 está altamente expresado en el PDAC resistente a la gemcitabina, promoviendo la quimiorresistencia y la inmunosupresión a través del empalme alternativo.
• cALG8 actúa como un andamio, facilitando la fosforilación mediada por CLK1 de SRSF7, lo que lleva a una mayor expresión de ATM (variante ATM203).
• Este mecanismo promueve la reparación del daño en el ADN y la remodelación del microambiente inmune, contrarrestando los efectos de la gemcitabina.
• Una ASO dirigida a cALG8 combinada con gemcitabina y anticuerpo anti-PD-1 redujo significativamente la carga tumoral en los modelos de PDX.

Conclusiones:

• El eje cALG8/ CLK1/ SRSF7 mejora la expresión de ATM, impulsando la resistencia a la gemcitabina y un microambiente tumoral inmunosupresor en el PDAC.
• Este estudio proporciona información sobre la orientación de los mecanismos de reparación del daño en el ADN para superar la resistencia a la quimioterapia en el PDAC.
• Los ASO dirigidos a cALG8 representan una estrategia terapéutica prometedora para el cáncer de páncreas.