Aprovechando las anotaciones funcionales para mapear las variantes raras asociadas con la enfermedad de Alzheimer con...

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología computacional
• La neurociencia

Sus antecedentes:

• La secuenciación de todo el genoma (WGS) permite el estudio de variantes raras (RV) en enfermedades complejas.
• Las pruebas de asociación de RV existentes a menudo no utilizan los datos de anotación funcional.
• La alteración de la regulación microglial está implicada en el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), lo que requiere la investigación de RV no codificantes.

Objetivo del estudio:

• Introducir el gruyere, un marco empírico bayesiano para la evaluación del enriquecimiento de variantes raras en todo el genoma.
• Aprovechar las anotaciones funcionales y los datos específicos del tipo de célula para mejorar la priorización de variantes en enfermedades complejas como la EA.
• Identificar genes asociados a la EA y RV funcionales no codificantes utilizando regiones reguladoras específicas de la microglía.

Principales métodos:

• Desarrolló gruyere, un marco bayesiano empírico para aprender pesos específicos de rasgos para anotaciones funcionales.
• Conjuntos de ensayos de RV no codificantes definidos por gen utilizando regiones de potenciador/promotor previstas en tipos de células cerebrales.
• Predicciones del efecto variante específico de tipo celular (VEP) incorporadas como anotaciones funcionales dentro del marco gruyere.

Principales resultados:

• Se aplicó gruyere a los datos del Proyecto de secuenciación de la enfermedad de Alzheimer WGS, identificando 13 asociaciones genéticas significativas.
• Cuatro asociaciones novedosas se mantuvieron significativas en las pruebas omnibus, destacando el poder de la gruyere.
• Los VEP de aprendizaje profundo para el empalme, la unión al factor de transcripción y el estado de la cromatina demostraron ser altamente predictivos de RV funcionales no codificantes.

Conclusiones:

• El gruyere proporciona un marco sólido para las pruebas de asociación de todo el genoma que incorporan diversos datos genéticos y funcionales.
• El marco descubrió con éxito nuevos genes relevantes para la EA y anotaciones funcionales, incluidos los RV no codificantes específicos del tipo de célula.
• Este enfoque mejora la comprensión de la genética de enfermedades complejas mediante la integración de información de variantes codificantes y no codificantes.