Novas series azabicíclicas de potentes inhibidores alostéricos de la SHP2

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• En el campo de la oncología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La SHP2 fosfatasa es crucial para la señalización RAS/RAF/MEK/ERK, promoviendo la actividad oncogénica y la progresión tumoral.
• Dirigirse a SHP2 ofrece una estrategia terapéutica para varios cánceres impulsados por la señalización aberrante de la vía MAPK.

Objetivo del estudio:

• Descubrir y optimizar nuevos inhibidores alostéricos de SHP2.
• Identificar compuestos con una potente actividad celular y propiedades similares a las de un fármaco para la terapia del cáncer.

Principales métodos:

• Se realizaron estudios de relación estructura-actividad (SAR) en una nueva serie de compuestos azabicíclicos.
• En ensayos in vitro se evaluó la inhibición de SHP2, la inhibición de pERK (marcador de la vía MAPK) y la actividad antiproliferativa en las células cancerosas KYSE-520.
• Se optimizaron las propiedades fisicoquímicas y las responsabilidades fuera del objetivo (por ejemplo, la inhibición de hERG).

Principales resultados:

• Se identificó una potente serie de inhibidores alostéricos de la SHP2 basados en un andamio azabicíclico.
• Los compuestos demostraron una potencia celular significativa, incluida la inhibición de la pERK y los efectos antiproliferativos.
• La optimización condujo a una mejora de las propiedades físicoquímicas y a una reducción de los pasivos fuera del objetivo.

Conclusiones:

• Los nuevos compuestos azabicíclicos inhiben efectivamente las vías de señalización SHP2 y aguas abajo.
• Los inhibidores optimizados muestran una potente actividad anticancerígena en modelos celulares.
• Estos inhibidores de SHP2 representan candidatos prometedores para un mayor desarrollo preclínico en modelos animales.