Desvelación de los cambios conformacionales inducidos por ligandos en el AR-LBD mutante: Dinámica molecular...

Área de la Ciencia:

• Biología molecular y biología estructural
• Biofísica computacional
• Investigación sobre el cáncer

Sus antecedentes:

• El receptor de andrógenos (AR) es crucial para la expresión génica, el fenotipo sexual y el desarrollo del cáncer de próstata (PCa).
• La activación de AR por agonistas como la DHT implica cambios conformacionales e interacciones con coactivadores.
• Los antagonistas de la AR (por ejemplo, apalutamida) tratan la PCa pero pueden perder eficacia debido a las mutaciones de la AR-LBD.

Objetivo del estudio:

• Investigar los cambios conformacionales inducidos por ligandos en el AR-LBD mutante.
• Para aclarar el impacto de estos cambios en las interacciones AR-coactivador.
• Comprender los mecanismos detrás de la conversión de estado antagonista a agonista de AR.

Principales métodos:

• Simulaciones de dinámica molecular con múltiples réplicas (un total de 10,5 μs).
• Análisis de los cambios conformacionales y las interacciones AR-coactivador.
• Cálculos de descomposición de energía libre, matrices dinámicas de correlación cruzada, análisis de componentes principales y cálculo de paisajes de energía libre.

Principales resultados:

• La DHT estabiliza la región de la función de activación AR-2 (AF-2), promoviendo la interacción con el coactivador.
• Los antagonistas inducen cambios en la hélice 12, interrumpiendo las interacciones del coactivador.
• Las mutaciones F876L y T877A alteran la vía alostérica, convirtiendo potencialmente el complejo AR- apalutamida en un estado agonista.
• Los sistemas mutantes de AR muestran afinidades de unión más altas que los AR antagónicos, influenciados por las interacciones electrostáticas y la entropía conformacional.

Conclusiones:

• Las mutaciones puntuales en AR-LBD cambian la AR de estados antagónicos a agónicos al alterar la estructura de AR y AF-2.
• Este cambio conduce a un reclutamiento continuo de coactivadores y a una actividad de AR sostenida, reduciendo la eficacia del tratamiento.
• Los hallazgos proporcionan información sobre las interacciones AR-coactivador, ayudando al desarrollo de tratamientos para el cáncer de próstata resistente a la castración.