Las variantes sin sentido en el segundo dominio transmembranar de TMEM17 interrumpen su estabilidad y función y...

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología celular
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• Las ciliopatías son trastornos genéticos raros que afectan a los cilios primarios, órganos sensoriales esenciales.
• Más de 140 proteínas están implicadas, con TMEM17 sugerido previamente como un gen potencial de ciliopatía.
• TMEM17 codifica una proteína transmembrana en la zona de transición ciliar.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de TMEM17 en las ciliopatías.
• Ampliar el espectro fenotípico asociado con las variantes de TMEM17.
• Para aclarar las consecuencias funcionales de las mutaciones TMEM17.

Principales métodos:

• La secuenciación del exoma identificó variantes de TMEM17 en los fetos afectados.
• Se realizaron análisis funcionales utilizando tejidos/células de pacientes y un modelo de C. elegans.
• Se evaluó la estabilidad de la proteína TMEM17, la localización y la señalización de Sonic Hedgehog.

Principales resultados:

• Se identificó una variante homocigótica fundadora (Arg94Trp) en TMEM17 en fetos con encefalocele occipital, polidactilia y quistes renales, expandiendo el fenotipo para incluir el síndrome de Meckel.
• Todas las variantes conocidas de TMEM17 demostraron un mecanismo de pérdida de función.
• Las mutaciones causaron la desestabilización de TMEM17, la deslocalización, la disfunción ciliar y la anulación de la señalización de Sonic Hedgehog.

Conclusiones:

• TMEM17 es un gen de la ciliopatía de buena fe.
• Las variantes de TMEM17 están asociadas con un amplio espectro fenotípico, incluido el síndrome orofaciodigital tipo 6, el síndrome de Joubert y el síndrome de Meckel.
• Los hallazgos subrayan el papel crítico de TMEM17 en la zona de transición ciliar.