Caracterización clínica y funcional de una nueva variante TNFRSF9 que causa desregulación inmune con predisposición a...

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• El gen TNFRSF9 codifica el receptor costimulador CD137 (4- 1BB), crucial para las respuestas de las células T citotóxicas.
• Las variantes en TNFRSF9 están relacionadas con una inmunodeficiencia autosómica recesiva rara con infecciones sinopulmonares y linfoproliferación relacionada con el EBV.

Objetivo del estudio:

• Identificar la causa genética y aclarar los mecanismos moleculares de un raro trastorno de inmunodeficiencia primaria en los hermanos.
• Caracterizar las consecuencias funcionales de una nueva variante de TNFRSF9.

Principales métodos:

• La secuenciación del exoma completo (WES) y la secuenciación de Sanger se utilizaron para el análisis genético.
• Los estudios funcionales in vitro incluyeron Western blot, citometría de flujo y ensayos de luciferasa.
• Se realizó un inmuno-fenotipado de la sangre periférica del paciente.

Principales resultados:

• Se identificó una nueva variante de error (c.359G> C, p.C120S) en el gen TNFRSF9.
• La variante disminuyó la expresión de ARNm y proteínas de TNFRSF9, afectando la fosforilación de AKT y la actividad de la vía NF-κB.
• Los pacientes mostraron reducción de las células B de memoria CD27+ y deterioro de la secreción de IFN-γ en las células T CD8+, consistente con los síntomas clínicos.

Conclusiones:

• Una nueva variante de TNFRSF9 causa inmunodeficiencia primaria y linfoproliferación a través de la expresión genética y las vías de señalización alteradas.
• Este hallazgo amplía el espectro de mutaciones conocido de TNFRSF9 y ofrece información sobre la base molecular del trastorno.