IRE1α modula la sensibilidad del virus oncolítico M1 a través de la regulación del estrés ER en el cáncer de vejiga

Área de la Ciencia:

• Viroterapia oncolítica
• Biología molecular del cáncer
• Investigación del cáncer de vejiga

Sus antecedentes:

• El cáncer de vejiga musculoinvasivo (MIBC) presenta un desafío terapéutico significativo debido a la resistencia intrínseca del tumor.
• La viroterapia oncolítica es prometedora, pero está limitada por las respuestas variables de los pacientes.
• Comprender los mecanismos moleculares de la sensibilidad diferencial a los virus oncolíticos es crucial para mejorar la eficacia.

Objetivo del estudio:

• Investigar la base molecular para la variación de la sensibilidad al virus oncolítico M1 en el cáncer de vejiga.
• Esclarecer el papel del estrés del retículo endoplasmático (ER) y la vía de respuesta proteica desplegada (UPR), específicamente IRE1α, en la muerte celular inducida por el virus M1.
• Evaluar el potencial terapéutico de la combinación de la viroterapia M1 con la inhibición de IRE1α.

Principales métodos:

• Análisis del estrés ER y la activación de la UPR en líneas celulares de cáncer de vejiga con sensibilidad diferencial M1.
• Modulación de la expresión de IRE1α utilizando siRNA y un inhibidor selectivo (STF083010).
• Evaluación de la citotoxicidad viral, la replicación, la apoptosis y la eficacia antitumoral in vivo en modelos de xenotransplante. Se exploró la relevancia clínica utilizando células derivadas de pacientes y datos TCGA.

Principales resultados:

• El virus M1 indujo estrés ER y apoptosis en las líneas celulares sensibles, mientras que las líneas menos sensibles mostraron una respuesta mínima.
• En las células moderadamente sensibles, la replicación M1 condujo a la regulación al alza de IRE1α, lo que atenuó el estrés ER y la apoptosis.
• La inhibición de IRE1α potenciaba el estrés ER inducido por M1, la apoptosis y la oncolisis in vitro y aumentaba la supresión tumoral in vivo sin aumentar la toxicidad. La desregulación de IRE1α en los tumores de los pacientes se correlacionó con un peor pronóstico.

Conclusiones:

• IRE1α actúa como un modulador de la acumulación de proteínas inducida por el virus M1 y la muerte celular en el cáncer de vejiga.
• La inhibición de IRE1α aumenta el estrés ER y potencia significativamente la eficacia oncolítica del virus M1.
• Dirigirse a IRE1α representa una estrategia prometedora para mejorar los resultados de la viroterapia basada en M1, particularmente en tumores accesibles.