Perfiles genómicos e inmunológicos integradores para identificar y caracterizar subgrupos de alto riesgo en la...

Área de la Ciencia:

• Hematología
• La genómica
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer de sangre complejo con resultados de tratamiento variables.
• La recaída y la resistencia a los medicamentos son desafíos significativos en el manejo de la LMA.
• Se necesitan enfoques médicos personalizados para mejorar los resultados de los pacientes.

Objetivo del estudio:

• Identificar biomarcadores moleculares para la LMA de alto riesgo utilizando datos genómicos y transcriptómicos integrados.
• Desarrollar una firma predictiva para la estratificación de pacientes con LMA.
• Investigar el microambiente tumoral y su papel en la LMA de alto riesgo.

Principales métodos:

• Datos de secuenciación de ARN de la cohorte BeatAML (N=462) analizados utilizando la factorización de matriz no negativa para el subtipo de pacientes.
• Análisis de supervivencia realizado con el método Kaplan-Meier.
• El perfil inmunológico utilizó el análisis de variación del conjunto de células y genes, validado en la cohorte de LMA del Atlas del Genoma del Cáncer (N = 173).
• Un modelo de aprendizaje automático forestal aleatorio desarrolló una firma de 20 genes para la identificación de LMA de alto riesgo.

Principales resultados:

• Una firma de 20 genes identificó un subgrupo de LMA de alto riesgo (aprox. 20% de los pacientes) con una alta precisión (AUC=0,995, F1=0,89).
• La LMA de alto riesgo se asoció con mutaciones FLT3, NPM1, DNMT3A y vías activadas de PI3K/ AKT/ mTOR y del complemento.
• En la LMA de alto riesgo se observó un microambiente tumoral inmunosupresor con macrófagos M2 y células madre mesenquimales.
• Las líneas celulares de LMA de alto riesgo mostraron una sensibilidad reducida a la citarabina pero una mayor sensibilidad a los inhibidores de PI3K y MAPK/ ERK.

Conclusiones:

• La firma de 20 genes sirve como una herramienta valiosa para la estratificación molecular en la LMA.
• Los hallazgos apoyan el uso de firmas predictivas para guiar la selección de terapias personalizadas en la LMA de alto riesgo.
• Las terapias dirigidas que inhiben las vías PI3K y MAPK/ERK son prometedoras para los subtipos de LMA de alto riesgo.