La reprogramación del metabolismo del hierro a través del eje RIG-I/c-Myc/FTH mitiga la lesión por isquemia...

Área de la Ciencia:

• Nefrología
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La lesión renal aguda por isquemia-reperfusión (IRI, por sus siglas en inglés) está asociada con trastornos críticos del metabolismo del hierro.
• Los mecanismos moleculares precisos que subyacen a estas alteraciones del hierro en el IRI siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Elucidar los mecanismos moleculares que vinculan los trastornos del metabolismo del hierro con la IRI renal aguda.
• Investigar las funciones del gen inducible al ácido retinoico-I (RIG-I), c-Myc y la cadena pesada de ferritina (FTH) en la patogénesis de la IRI.

Principales métodos:

• Análisis de los riñones de ratón IRI para las alteraciones patológicas, los marcadores del metabolismo del hierro y la expresión de proteínas (RIG-I, c-Myc, FTH, GPX4).
• Estudios in vitro con células de túbulos renales para evaluar las interacciones RIG-I, c-Myc y FTH.
• Pruebas de inmunoprecipitación de cromatina y experimentos de siRNA para confirmar la regulación de la FTH por c-Myc.
• Tratamiento con inhibidor de c-Myc (10058-F4) en modelos de IRI y condiciones inductoras de ferroposis.

Principales resultados:

• Los riñones IRI presentaron cambios patológicos, alteraciones en el metabolismo del hierro, reducción de GPX4 y signos de ferroposis.
• Se encontraron elevados niveles de RIG-I, c-Myc y FTH en las células epiteliales tubulares; RIG-I promovió la activación de c-Myc, que a su vez regulaba el FTH.
• La sobreexpresión de FTH condujo a un aumento de RIG-I y otras proteínas relacionadas con el hierro.
• La inhibición de c-Myc revirtió el daño inducido por IRI, mejoró la función renal y la morfología, equilibró la homeostasis del hierro y redujo el estrés oxidativo y la inflamación.

Conclusiones:

• El eje RIG-I-c-Myc-FTH interrumpe la homeostasis del hierro y contribuye a la ferroposis en el IRI.
• La inhibición de c-Myc ofrece un efecto protector al estabilizar el metabolismo del hierro y mitigar el estrés oxidativo.
• La orientación a la vía c-Myc presenta una estrategia terapéutica potencial para la IRI renal aguda.