La orientación de MondoA-TXNIP restaura la inmunidad antitumoral en el microambiente inmunosupresor inducido por el...

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología del cáncer
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La acumulación de ácido láctico (LA) en el microambiente tumoral (TME) impulsa la evasión inmune.
• LA altera la citotoxicidad de las células T CD8+ y mejora la inmunosupresión reguladora de las células T (Treg) a través de mecanismos desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Aclarar el mecanismo por el cual el ácido láctico influye en la función de las células T en la EMT.
• Identificar nuevos objetivos terapéuticos para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer.

Principales métodos:

• Se investigó el papel del factor de transcripción MondoA y la proteína que interactúa con la tioredoxina (TXNIP) en las células T expuestas al ácido láctico.
• Se utilizaron células T modificadas genéticamente (deficiente de MondoA) y se evaluó su función in vitro e in vivo.
• Se examinó el impacto de la orientación del eje MondoA-TXNIP en la inmunidad antitumoral en varios modelos de cáncer y en combinación con la terapia anti-PD-1.

Principales resultados:

• El ácido láctico induce la transcripción de TXNIP dependiente de MondoA tanto en las células Treg como en las CD8+.
• La deficiencia de MondoA redujo la inmunosupresión Treg y aumentó la citotoxicidad de las células T CD8+ mediante la restauración del metabolismo de la glucosa.
• El ácido láctico utiliza SENP1 para activar el eje MondoA-TXNIP, inhibiendo la señalización del receptor de células T / CD28 y la activación de las células T.
• La orientación del eje MondoA-TXNIP aumentó la inmunidad antitumoral en todos los tipos de cáncer y sinergizó con la terapia anti-PD-1 en el cáncer colorrectal.

Conclusiones:

• El eje MondoA-TXNIP es un mediador clave de la supresión inmune inducida por el ácido láctico en la EMT.
• La inhibición del eje MondoA-TXNIP representa una estrategia prometedora para mejorar la inmunidad antitumoral mediada por células T y mejorar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer.